[發(fā)明專利]Siglec中和抗體有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201780014443.8 | 申請日： | 2017-03-07 |
| 公開（公告）號： | CN108699158B | 公開（公告）日： | 2022-06-03 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 斯蒂芬妮·科爾尼恩;本杰明·羅西;尼科萊·沃特曼 | 申請（專利權(quán)）人： | 依奈特制藥公司 |
| 主分類號： | C07K16/28 | 分類號： | C07K16/28 |
| 代理公司： | 北京康信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240 | 代理人： | 沈敬亭;李小爽 |
| 地址： | 法國*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | siglec 中和 抗體 | ||
1.一種分離的抗體，該抗體結(jié)合人類Siglec-9多肽并且能夠中和由人類NK細(xì)胞表達(dá)的Siglec-9多肽的抑制活性，其中該抗體選自下組，該組由以下組成：
(a)包含(i)含有SEQ ID NO:15的重鏈可變區(qū)的CDR 1、2和3的重鏈和(ii)含有SEQ IDNO:16的輕鏈可變區(qū)的CDR 1、2和3的輕鏈的抗體；
(b)包含(i)含有SEQ ID NO:17的重鏈可變區(qū)的CDR 1、2和3的重鏈和(ii)含有SEQ IDNO:18的輕鏈可變區(qū)的CDR 1、2和3的輕鏈的抗體；
(c)包含(i)含有SEQ ID NO:19的重鏈可變區(qū)的CDR 1、2和3的重鏈和(ii)含有SEQ IDNO:20的輕鏈可變區(qū)的CDR 1、2和3的輕鏈的抗體；
(d)包含(i)含有SEQ ID NO:21的重鏈可變區(qū)的CDR 1、2和3的重鏈和(ii)含有SEQ IDNO:22的輕鏈可變區(qū)的CDR 1、2和3的輕鏈的抗體。
2.如權(quán)利要求1所述的抗體，其中該抗體在標(biāo)準(zhǔn)4小時體外51Cr釋放細(xì)胞毒性測定中增強(qiáng)和/或恢復(fù)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性，在該標(biāo)準(zhǔn)4小時體外51Cr釋放細(xì)胞毒性測定中將表達(dá)Siglec-9的NK細(xì)胞從人類供體中純化并且與表達(dá)Siglec-9的唾液酸配體的靶細(xì)胞一起孵育。
3.如權(quán)利要求1所述的抗體，其中該抗體能夠中和由人類moDC表達(dá)的Siglec-9多肽的抑制活性，該人類moDC在其表面具有參與與唾液酸發(fā)生順式相互作用的Siglec-9多肽。
4.如權(quán)利要求1所述的抗體，其中該抗體缺乏與CD16人類Fcγ受體結(jié)合的能力。
5.如權(quán)利要求4所述的抗體，其中該抗體缺乏與人類CD16A、CD16B、CD32A、CD32B和CD64結(jié)合的能力。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的抗體，其中該抗體阻斷人類Siglec-9多肽與其唾液酸配體之間的相互作用。
7.如權(quán)利要求6所述的抗體，其中該抗體(a)阻斷人類Siglec-9多肽與Neu5Aca2-3Galb1-4GlcNAcb之間的相互作用，并且(b)阻斷人類Siglec-9多肽與6'-唾液酸乳糖之間的相互作用。
8.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的抗體，其中該抗體與包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的Siglec-9多肽結(jié)合并且與包含SEQ ID NO:160的氨基酸序列的Siglec-9多肽結(jié)合。
9.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的抗體，其中當(dāng)將從人類供體純化的表達(dá)Siglec的NK細(xì)胞與在靶細(xì)胞表面上具有Siglec的配體的人類靶細(xì)胞接觸時，該抗體引起該NK細(xì)胞中的細(xì)胞毒性增加和/或與細(xì)胞毒性相關(guān)的標(biāo)記的增加。
10.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的抗體，其中該抗體的特征在于與以下的結(jié)合降低：
-在殘基N78、P79、A80、R81、A82和/或V83處具有突變；在殘基N77、D96、H98和/或T99處具有突變和/或在殘基W84、E85、E86和/或R88處具有突變的Siglec-9多肽；
-在殘基S47、H48、G49、W50、I51、Y52、P53和/或G54處具有突變的Siglec-9多肽；
-在殘基P55、H58、E122、G124、S125和/或K127處具有突變的Siglec-9多肽
-在殘基K131和/或H132處具有突變的Siglec-9多肽；和/或
-在殘基R63、A66、N67、T68、D69、Q70和/或D71處具有突變的Siglec-9多肽；
該降低的結(jié)合是相比于與SEQ ID NO:2的野生型Siglec-9多肽的結(jié)合而言的，其中氨基酸殘基參考SEQ ID NO:2的Siglec-9多肽表示。
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