[發明專利]滅活循環核酸的血液處理

有效

• 申請號: 201780013801.3
• 申請日: 2017-02-09
• 公開（公告）號: CN108697761B
• 公開（公告）日: 2022-05-17
• 發明（設計）人: A·勞布羅克;R·菲斯拉格
• 申請（專利權）人: 費森尤斯醫療護理德國有限責任公司
• 主分類號: A61K38/16
• 分類號: A61K38/16;A61M1/34;A61M1/36
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 區斌

本發明涉及一種用于血液處理的裝置，其包括固相，在該固相上固定有多肽，該多肽適合于使游離核酸失活。合適的多肽例如是脫氧核糖核酸酶、核糖核酸酶、DNA甲基轉移酶或胞嘧啶脫氨酶。本發明還包括這種裝置用于治療患有慢性腎衰竭、癌癥或紅斑狼瘡的患者的用途，以及用于血液處理的方法和系統，其中在體外使游離核酸失活。

本發明涉及一種血液處理裝置，其包括固相，在該固相上固定有多肽以滅活游離核酸。

用血液透析或腹膜透析方法治療的患者，其促炎細胞因子水平上升，例如通過NFκB信號通路釋放的TNF-α、IL-6、IL-12和IL-1β與正常人群相比水平上升。其根本原因有不同的解釋。在任何情況下，這些上升的炎癥物質濃度與慢性透析患者的不良生存率相關(Panichi V.,Paoletti S.et al.Inflammatory pattern in hemodiafiltration.Contrib.Nephrol.2008；161:185-190)，其后果是存在從病因上抑制基本的信號級聯的誘導的需求。如果可以抑制促炎細胞因子的釋放，則可增加患者的存活機會。

誘導和釋放促炎細胞因子的眾多已知原因之一是血液循環中的游離DNA與識別PAMP結構的受體(病原體相關的分子模式)之間的接觸。檢測PAMP的相關PRR蛋白(模式識別受體)是一種系統發生學上古老的受體分子的異質性系統，該系統識別病原體的基本結構并發出相應的信號以激活免疫系統。

因此，例如，由革蘭氏陰性細菌釋放的脂多糖(LPS，同義詞：內毒素)，在與全血接觸時即使是最小量也會誘導釋放促炎細胞因子。內毒素的生物活性脂質A部分的識別通過TLR-4受體(toll樣受體)完成，TLR-4受體能夠識別不同種類的細菌的脂質A結構，盡管后者在微觀結構上有所不同(Medzhitov R.M.,Janeway C.InnateImmunity.N.Engl.J.Med.2000；338:338-344)。

此外，人血液的C-反應蛋白識別存在于細菌細胞上的磷酸膽堿基團。在這種情況下，通過下游的補體介導的活化程序也釋放促炎細胞因子(Tillet,W.S.,FrancisT.J.Serological reactions in pneumonia with a non-protein somatic fraction ofpneumococcus.J.Exp.Med.1930；52:561-585.Black S.,Kushner I.et al.C-reactiveprotein.J.Biol.Chem.2004；279:48487-48490)。

另一種名為TLR-9的PRR被記載用于識別DNA(Chi H.,Flavell R.A.Innaterecognition of non-self nucleid acids.Genome Biol.2008；9:211)。以往發現該TLR-9識別細菌DNA，并被后者所激活。但是，TLR-9與人體內源性DNA的反應尚不明確，因此在專家圈中曾討論過細菌DNA片段對透析液的污染(Kwan B.C.H.,Chow K.M.et al.Effect ofusing ultrapure dialysate for hemodialysis on the level of circulatingbacterial fragment in renal failure patients.Nephron.Clin.Pract.2013；123:246-253.Schindler,R.,Beck W.et al.Short bacterial DNA fragments:detection in thedialysate and induction of cytokines.J.Am.Soc.Nephrol.2004；15:3207-3214)。