[發(fā)明專(zhuān)利]抗腫瘤劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201780013228.6
• 申請(qǐng)日: 2017-01-05
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108697696B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-01-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 佐谷秀行;永野修;土橋賢司;推名健太郎;西山伸宏;武元宏泰;野本貴大;松井誠(chéng);友田敬士郎;山田直生;西森司
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 學(xué)校法人慶應(yīng)義塾;國(guó)立大學(xué)法人東京工業(yè)大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/4402
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/4402;A61K9/08;A61K31/655;A61K31/77;A61K47/60;A61P35/00
• 代理公司: 北京尚誠(chéng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11322
• 代理人: 龍淳;狄茜

本發(fā)明的課題在于：以提供含有水溶性柳氮磺胺吡啶作為有效成分的抗腫瘤劑為目的。本發(fā)明解決課題的技術(shù)方案在于：將水溶性柳氮磺胺吡啶形成下述式所示的PEG修飾柳氮磺胺吡啶而作為抗腫瘤劑。(式中，n的平均值為4以上1136以下。)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗腫瘤劑。

背景技術(shù)

CD44v被觀察到在很多上皮系腫瘤中表達(dá)，在癌細(xì)胞中，特別是在已知氧化應(yīng)激抗性高的被稱(chēng)為癌干細(xì)胞的細(xì)胞集團(tuán)中高表達(dá)。

由于CD44v提高作為細(xì)胞表面分子的胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體xCT的穩(wěn)定性，所以CD44v高表達(dá)會(huì)使xCT表達(dá)提高，作為其結(jié)果，促進(jìn)了胱氨酸向細(xì)胞內(nèi)的攝入。所攝入的胱氨酸用于產(chǎn)生作為細(xì)胞內(nèi)的強(qiáng)抗氧化物質(zhì)的谷胱甘肽，細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽量上升。作為其結(jié)果，癌細(xì)胞具有很高的氧化應(yīng)激對(duì)應(yīng)能力，治療抗性增高(日本特開(kāi)2012-144498)。

用于治療潰瘍性大腸炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物有柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)(別名：Salazosulfapyridine、Salazopyrin、Salicylazosulfapyridine(水楊酰偶氮磺胺吡啶))。柳氮磺胺吡啶是磺胺吡啶和5－氨基水楊酸(5－ASA)的酸性偶氮化合物，口服給藥時(shí)，在腸內(nèi)被腸內(nèi)細(xì)菌分解成磺胺吡啶和5－氨基水楊酸(5－ASA)。對(duì)于上述疾患，特別是以5－ASA作為主要的有效成分。

然而，近年來(lái)已經(jīng)明確，分解前的未變化體的柳氮磺胺吡啶具有xCT抑制作用，作為抗腫瘤劑是有效的(Leukemia vol.15,pp.1633-1640,2001)。即，當(dāng)將柳氮磺胺吡啶添加到癌細(xì)胞時(shí)，則因xCT而導(dǎo)致的胱氨酸向細(xì)胞內(nèi)的進(jìn)入被抑制，谷胱甘肽產(chǎn)生量降低，作為其結(jié)果，癌細(xì)胞的氧化應(yīng)激抗性下降，對(duì)抗癌劑的敏感性上升。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明所要解決的課題

然而，由于對(duì)腫瘤有效的是未變化體的柳氮磺胺吡啶，因此可以認(rèn)為現(xiàn)有的口服劑本身的抗腫瘤效果減弱。因此，期待作為局部注射劑等的注射劑的開(kāi)發(fā)，可是，柳氮磺胺吡啶雖然溶解于氫氧化鈉水溶液和乙醇中，但基本不溶解于水。

因此，本發(fā)明的目的在于提供一種含有水溶性柳氮磺胺吡啶作為有效成分的抗腫瘤劑。

用于解決課題的技術(shù)方案

本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式是一種抗腫瘤劑，其含有水溶性柳氮磺胺吡啶作為有效成分，上述水溶性柳氮磺胺吡啶是下述式所示的PEG修飾柳氮磺胺吡啶。

(式中，n的平均值為4以上1136以下。)

對(duì)柳氮磺胺吡啶進(jìn)行修飾的PEG的平均分子量可以為500以上6000以下，也可以為1600以上6000以下，還可以為4000以上6000以下。另外，上述抗腫瘤劑為注射劑。

＝＝與關(guān)聯(lián)文獻(xiàn)的交叉參照＝＝

本申請(qǐng)主張基于2016年1月6日所提出的日本專(zhuān)利申請(qǐng)2016－001128的優(yōu)先權(quán)，該基礎(chǔ)申請(qǐng)通過(guò)引用而包含于本說(shuō)明書(shū)中。

附圖說(shuō)明

圖1是表示本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中得到的柳氮磺胺吡啶的抗腫瘤效果的圖。*表示p0.05。

圖2是實(shí)施例中使用的PEG化柳氮磺胺吡啶的結(jié)構(gòu)式。將上方的式稱(chēng)為A型，將下方的式稱(chēng)為B型。

圖3是表示本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中制造的A型PEG化柳氮磺胺吡啶和B型PEG化柳氮磺胺吡啶的NMR分析結(jié)果的圖。

圖4是表示本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中得到的A型PEG化柳氮磺胺吡啶的谷氨酸排出抑制效果的圖。*表示p0.05。