[發明專利]免疫療法組合物及方法

在審

• 申請號: 201780011853.7
• 申請日: 2017-02-16
• 公開（公告）號: CN108697798A
• 公開（公告）日: 2018-10-23
• 發明（設計）人: C·諾維納;R·迪斯特爾;A·諾比利
• 申請（專利權）人: 達納-法伯癌癥研究所有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;C07K16/28;C07K16/30
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明提供可用于癌癥和其它免疫紊亂的靶向治療的通用免疫療法組合物。

技術領域

本發明通常涉及可用于癌癥和其它免疫紊亂的靶向治療的通用免疫療法組合物。

相關申請

本申請主張2016年2月16日提交的美國臨時專利申請US62/295,867的優先權和權益，該臨時專利申請的整體內容通過引用并入本文。

政府權益

本發明在美國國家癌癥研究所(CA185151-02)和國家衛生研究院(DK105602-01)支持下完成。政府享有本發明的某些權利。

背景技術

臨床試驗已經證實，癌癥免疫療法可在罹患晚期癌癥的患者體內誘發持久應答。最成功的癌癥免疫療法之一是使用嵌合抗原受體(CAR)T細胞來治療B細胞來源白血病和淋巴瘤。被用來對抗這些癌癥的嵌合體是單鏈抗體，對于融合至CD28(一種T細胞共刺激蛋白)并隨后融合至CD3ζ(Τ細胞受體(TCR)信號傳導蛋白)的CD19為特異性。表達這一構造的T細胞接收初級和二級信號，且生成對抗包括正常化B細胞在內的所有表達CD19的細胞的強健的免疫應答。迄今為止，CAR T細胞療法僅在對抗部分實體腫瘤中取得適度的成功，這是因為該療法非常難以鑒別被獨特地表達在腫瘤上而非未轉換細胞上的抗原。盡管我們能夠以腫瘤抗原為唯一靶向，但對于每一位患者，絕大多數突變是個體化且獨特的。因此，生成識別每一患者的腫瘤新抗原的TCR或抗體將會是困難的且花費巨大。本發明解決這一問題。

發明內容

在多種態樣下，本發明提供具有腫瘤抗原特異性的結合分子，其中，該結合分子包括鏈接至保護域的識別域。該識別域特異性地結合至次級結合分子。在一些態樣下，該次級結合分子位于細胞上。該細胞是，例如，嵌合抗原受體T細胞(CART)、T-淋巴細胞、B-淋巴細胞或天然殺手細胞。

該結合分子是抗體、親合體、適配體或T-細胞受體(TCR)多聚體。該抗體是Fab或scFV。該TCR多聚體是四聚體。

在一些態樣下，該保護域包括鏈接至蛋白酶易感肽的承載域。該蛋白酶易感肽是腫瘤蛋白酶特異的?；蛘撸摫Ｗo域是pH敏感的。該識別域被鏈接至該保護域，因此，當該保護域與蛋白酶接觸或處于特定pH時，該識別域暴露。

該承載域是聚合物，如PEG-二丙烯酸酯。

該識別域是小分子。在一些態樣下，該識別域是多聚體。例如，該識別域是天然出現的無機或有機化合物、合成的無機或有機化合物、生物分子。該生物分子是藥物、毒素、激素、金屬、細胞因子、肽或核酸。例示性的識別域包括苯丙胺、苯二氮平、苯甲酰愛康寧、丁丙諾啡、阿片樣物質、大麻酚類化合物、苯環己哌啶、三環抗抑郁藥物、右美沙芬、芬太尼、眠爾通、美沙酮、甲基苯丙胺、氧可酮、THC、曲馬多、唑吡坦、氯胺酮、LSD、MDMA、甲喹酮、丙氧芬或諾克替明(norketimine)。

其它態樣下，本發明提供一種嵌合抗原受體(CAR)，其包含細胞內信號傳導域、跨膜域和能結合識別域的胞外域。該胞外域是抗體，如Fab或scFV。該跨膜域進一步包含位于該胞外域與該跨膜域之間的柄區。該跨膜域包括CD28。

該CAR進一步包括一個或多個位于該跨膜域與該細胞內信號傳導域之間的額外的共刺激分子。該共刺激分子是，例如，CD28、4-1BB、4-1BBL、ICOS、或OX40。

多種態樣下，該細胞內信號傳導域包含CD3ζ鏈。

還提供一種編碼根據本發明的CAR的核酸、包括該核酸的載體和含有該載體的細胞。該細胞是T細胞，例如，CD4⁺T細胞和/或CD8⁺T細胞、調節T細胞(Treg)或卵泡調節T細胞(TFR)。