[發明專利]作為免疫調節劑的三并環化合物

有效

• 申請號: 201780011200.9
• 申請日: 2017-02-20
• 公開（公告）號: CN108884104B
• 公開（公告）日: 2021-01-15
• 發明（設計）人: 劉世嵐;王大海;梁貴柏;胡國平;黎健;陳曙輝
• 申請（專利權）人: 正大天晴藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D487/14
• 分類號: C07D487/14;C07D495/14;C07D487/04;C07D519/00;A61P37/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請涉及通式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽及其藥物組合物，所述通式（Ⅰ）化合物或其藥學上可接受的鹽及其藥物組合物具有吲哚2,3?雙加氧酶（IDO）抑制活性，能治療由吲哚2,3?雙加氧酶（IDO）介導的免疫抑制疾病，如傳染性疾病或癌癥。

相關申請的引用

本申請要求于2016年02月19日向中華人民共和國國家知識產權局提交的第201610094757.0號中國申請專利申請的權益，于2016年04月20日向中華人民共和國國家知識產權局提交的第201610247693.3號中國申請專利申請的權益，于2016年05月16日向中華人民共和國國家知識產權局提交的第201610324408.3號中國申請專利申請的權益，在此將其各自的全部內容以援引的方式整體并入文本中。

技術領域

本申請屬于醫藥領域，具體涉及作為免疫調節劑的三并環化合物或其藥學上可接受的鹽。

申請背景

色氨酸(Trp)為蛋白質、煙酸和神經遞質5-羥色胺生物合成所必需的一種氨基酸，吲哚胺2，3-雙加氧酶(也稱作INDO或IDO)催化將L-色氨酸降解為N-甲酰犬尿氨酸的第一限速步驟。在人體細胞中，IFN-y刺激誘導IDO的激活，導致色氨酸耗盡，從而阻止剛地弓形蟲和沙眼衣原體等色氨酸依賴細胞病原體的增長。IDO的活性還對許多腫瘤細胞具有抗增殖作用，在異體腫瘤的排斥反應過程中，已發現體內IDO誘導，表明這種酶在腫瘤排斥過程中可能發揮的作用。

IDO的小分子抑制劑可被開發以治療或預防IDO-相關疾病。例如，PCT公開WO 99/29310報道了改變T細胞介導的免疫的方法，包括使用IDO抑制劑改變色氨酸和色氨酸代謝物的局部胞外濃度，所述IDO抑制劑諸如1-甲基-DL-色氨酸、對-(3-苯并呋喃基)-DL-丙氨酸、對-[3-苯并(b)噻吩基]-DL-丙氨酸和6-硝基-L-色氨酸)(Munn，1999)。在WO 03/087347中還報道了制備用于提高或降低T細胞耐受性的抗原呈遞細胞的方法(Munn，2003)。具有吲哚胺-2，3-雙加氧酶(IDO)抑制活性的化合物還在WO 2004/094409、WO 2009/073620、WO2009/132238、WO2011/056652和WO 2012/142237中報道。特別是，WO 2012/142237的化合物包含一系列具有強力IDO抑制活性的三環(trycyclic)咪唑并異吲哚，其中包括NLG-919，結構式如下所示：

發明內容

本申請提供通式I的化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中，

D⁴¹選自NH、N(OH)、O、S、-NHC(＝O)NH-、-NHC(＝O)CH₂-、-NHC(＝O)CH(CH₃)-、-NHC(＝O)-、S(＝O)和S(＝O)₂；

R⁴¹選自任選被1、2或3個R取代的C_5-6環烷基、5～12元雜環烷基、6～12元芳基、5～12元雜芳基、N(R⁴²R⁴³)和R⁴⁴-L-R⁴⁵；

R⁴²、R⁴³分別獨立地選自任選被1、2或3個R取代的C_1-3烷基、C_3-6環烷基和5～6元芳基C_1-3烷基；

R⁴⁴選自任選被1、2或3個R取代的5～6元環烷基、5～6元雜環烷基、5～6元芳基和5～9元雜芳基；