[發明專利]治療和預防HIV和AIDS的方法在審
| 申請號： | 201780010879.X | 申請日： | 2017-02-10 |
| 公開（公告）號： | CN108697727A | 公開（公告）日： | 2018-10-23 |
| 發明（設計）人： | D.哈祖達;M.D.米勒;J.A.格羅布勒;D.A.尼科爾格里夫 | 申請（專利權）人： | 默沙東公司 |
| 主分類號： | A61K31/7076 | 分類號： | A61K31/7076;A61P31/18 |
| 代理公司： | 中國專利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人： | 王媛媛;萬雪松 |
| 地址： | 美國新*** | 國省代碼： | 美國;US |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 施用 治療 預防HIV感染 共晶體 可接受 預防 延遲 | ||
本發明涉及通過施用結構式(I)的化合物(I)或其藥學上可接受的鹽或共晶體，其中X為–F或–Cl，抑制HIV逆轉錄酶，治療HIV感染，預防HIV感染，以及治療、預防和/或延遲AIDS或ARC的發作或進展的方法，施用頻率低于每日一次。
發明背景
人類免疫缺陷病毒(HIV-1)感染是一種嚴重的疾病狀態，其如果不加治療，最終會破壞宿主的免疫系統，導致獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和過早死亡。盡管抗逆轉錄病毒療法(ART)取得了進展，但HIV仍然是全球流行病和全球公共衛生的優先事項。2012年，全球估計有3500萬人感染(live with) HIV (全球報告：UNAIDS關于2013年全球AIDS流行的報告。UNAIDS / JC2502/1/E)。在美國，估計有120萬人感染HIV，并且每年約有50,000人成為新感染者。HIV血清反應陽性的個體最初是無癥狀的，但通常發展AIDS相關綜合征(ARC)，然后是AIDS。美國有超過650,000人死于AIDS，并且每年報告超過14,000例死亡增加。治療可以幫助具有HIV的人過上更長壽、更健康的生活，但目前美國只有30％的具有HIV的人成功地使其病毒得到控制。(疾病控制和預防中心。今日HIV/AIDS流行。2015年7月)。
核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs或NsRTIs)抑制HIV逆轉錄酶并阻斷HIV復制。它們是用作有效和持久的多藥方案的組分的6類HIV抗逆轉錄病毒藥物(ARVs)之一，所述多藥方案通常將兩種NRTI(或NRTI與NtRTI)與非核苷類逆轉錄酶抑制劑、整合酶鏈轉移抑制劑或蛋白酶抑制劑組合。聯合治療使治療反應最大化并使耐藥性的出現最小化。
由于HIV復制是不同時的，所以抗逆轉錄病毒劑需要在患者中持續存在以有效抑制病毒血癥。對于大多數藥物類別，包括蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑和非核苷類逆轉錄酶抑制劑，由循環藥物濃度決定功效，并且給藥的目的在于在整個給藥間隔提供超過抑制病毒復制所需的那些(即IC50或IC95)的循環藥物濃度(即Cmin)。相反，進入細胞后，NRTIs和核苷酸類逆轉錄酶抑制劑(NtRTIs，如替諾福韋)進入專性細胞內合成代謝途徑(obligateintracellular anabolic pathway)以轉化為活性磷酸化形式，正是它們的細胞內半衰期而非血漿濃度決定了它們的持續作用。所有目前批準的NRTIs和NtRTIs至少每日一次施用。
4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷(EFdA)是一種核苷類逆轉錄酶抑制劑，其在體外(Kawamoto, A., Kodama, E., Sarafianos S. F.等人, Int. J. Biochem. Cell Biol.;
美國專利號7339053描述了EFdA(在'053專利中稱為2'-脫氧-4'-C-乙炔基-2-氟腺苷)和4'-乙炔基-2-氯-2'-脫氧腺苷(在本文中稱為ECdA；在'053專利中稱為2-氯-2'-脫氧-4'-C-乙炔基腺苷)。EFdA和ECdA具有以下化學結構：
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