[發明專利]平衡型核苷轉運蛋白1的抑制劑Rapadocin及其用途

有效

• 申請號: 201780010178.6
• 申請日: 2017-02-03
• 公開（公告）號: CN108697701B
• 公開（公告）日: 2021-10-26
• 發明（設計）人: J·劉;J·王;孫兆黎;薩姆·洪
• 申請（專利權）人: 約翰霍普金斯大學
• 主分類號: A61K31/454
• 分類號: A61K31/454
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 凌翠;鄭霞

提供了式(I)的化合物，及其類似物。包括式I的組合物可以用于抑制人平衡型核苷轉運蛋白1、增加腺苷信號傳導和產生包括增加抗病毒活性、增加抗寄生蟲活性、增加酒精耐受性、降低疼痛保護免于缺血以及許多其他狀況的作用。

相關申請

本申請根據35 U.S.C.§119(e)要求于2016年2月4日提交的美國臨時申請第62/291,428號的權益，該申請通過引用以其整體并入本文。

資助信息

本發明利用美國國立衛生研究院資助DP1CA174428的政府支持進行。政府具有本發明中的某些權利。

發明背景

發明領域

本發明整體上涉及小分子化合物，且更具體地涉及這種化合物用于抑制人平衡型核苷轉運蛋白1(ENT1)的用途。

背景信息

轉運蛋白參與各種分子進入和/或通過細胞的細胞攝入。載體介導的轉運系統使用通常通過多個跨膜結構域錨定到細胞膜的蛋白并通過經由主動或被動機制轉運它們的底物起作用。載體介導的轉運系統參與許多重要的營養物諸如維生素、糖和氨基酸的主動或非主動的易化轉運。載體介導的轉運蛋白還存在于器官諸如肝和腎中，其中蛋白參與循環化合物的排泄或重吸收。極性或親水性化合物通常不良地擴散跨過構成細胞膜的脂雙層。對于許多小分子(例如氨基酸、二肽和三肽、單糖、核苷和水溶性維生素)，存在特異性載體介導的轉運載體用于主動轉運溶質分子跨過生物膜。

哺乳動物細胞攝入或釋放生理核苷和許多其合成類似物主要通過被稱為核苷轉運蛋白(nucleoside transporter)的特異性載體介導的轉運蛋白的方式發生。核苷轉運蛋白已經被分成兩類：(i)平衡型(易化擴散)和(ii)集中型(繼發性主動)鈉依賴型。具有類似的寬底物特異性的兩種平衡型轉運系統已經被鑒定并分別基于其對由硝基芐基硫代肌苷(NBMPR，1)的抑制敏感或不敏感命名為es(平衡型敏感型)和ei(平衡型不敏感性)轉運蛋白。

核苷滲透跨過細胞膜需要特異性轉運蛋白。在核苷轉運蛋白家族中，平衡型核苷轉運蛋白(ENT)是最廣泛表達的，并且在人類中已經鑒定了4種人ENT：hENT-1、hENT-2、hENT-3和hENT-4。最徹底表征的是hENT-1和hENT-2，其是細胞表面蛋白且對于嘌呤和嘧啶核苷具有廣泛的選擇性。它們可以通過其對由硝基芐基硫代肌苷(NBMPR)的抑制的敏感性而彼此區分。ENT1被納摩爾濃度的NBMPR有力地抑制，并以此也被稱為NBMPR敏感的平衡型核苷轉運蛋白。ENT2對納摩爾濃度的NBMPR不敏感，但可以被更高(微摩爾)濃度的NBMPR抑制，并因此也被稱為NBMPR不敏感的平衡型核苷轉運蛋白(iENTP)(參見Griffith等人,Biochim.Bioph.Acta1286:153-181(1986))。

人平衡型核苷轉運蛋白1(ENT1)由SLC29a1基因編碼。該基因是平衡型核苷轉運蛋白家族的成員。該基因編碼定位于質膜和線粒體膜并介導核苷從周圍介質的細胞攝入的跨膜糖蛋白。蛋白被分類為對由硝基芐基硫代肌苷(NBMPR)的抑制敏感的平衡型(如與集中型相對)轉運蛋白。需要核苷轉運蛋白用于缺乏從頭核苷合成途徑的細胞中的核苷酸合成，并且核苷轉運蛋白對于攝入細胞毒性核苷用于癌癥和病毒化學療法也是必要的。

腺苷是內源性嘌呤核苷，其尤其在病理生理條件諸如缺血、炎癥和疼痛中釋放。在這些條件下，它起重要的神經和免疫調節作用。腺苷施用是人類中各種疼痛調節的鎮痛藥。由于腺苷的半衰期短和由其施用引起的副作用，人們對找到加強內源性腺苷的作用的方法有相當大的興趣。抑制ENT1阻斷腺苷攝入進入細胞并且可以增強其有益效果。

發明概述