[發明專利]PI3K的活性或功能的抑制劑用于治療原發性舍格倫綜合征的用途

有效

• 申請號: 201780010050.X
• 申請日: 2017-02-10
• 公開（公告）號: CN108601786B
• 公開（公告）日: 2021-11-02
• 發明（設計）人: B·比耶特;C·伯克哈特;A·克里斯特;S·德巴克;C·卡利斯;S·林德格倫
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61P37/00;A61K45/06
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 沈曉書;黃革生

本發明涉及1?{(S)?3?[6?(6?甲氧基?5?三氟甲基?吡啶?3?基)?5,6,7,8?四氫?吡啶并[4,3?d]嘧啶?4?基氨基]?吡咯烷?1?基}?丙烷?1?酮或其藥學上可接受的鹽用于治療原發性舍格倫綜合征的用途。

發明領域

本發明涉及磷脂酰肌醇3-激酶家族的活性或功能的抑制劑(下文稱為PI3K抑制劑)和/或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物用于治療原發性舍格倫綜合征的用途，其中所述抑制劑對PI3K同工型δ具有抑制作用。更具體地，本發明涉及1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮或其藥學上可接受的鹽用于治療原發性舍格倫綜合征的用途。

發明背景

舍格倫綜合征被分類為“原發性”或“繼發性”。原發性舍格倫綜合征(pSS)在沒有其它潛在風濕障礙的情況下發生，而繼發性舍格倫綜合征與其它潛在風濕病相關，所述風濕病例如系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎(RA)或硬皮病。原發性舍格倫綜合征是慢性自身免疫疾病，其中身體的免疫系統攻擊分泌流體的腺體，例如唾液腺和淚腺。免疫介導的對唾液腺和淚腺的攻擊導致口干燥和眼干燥的發生。pSS的其它癥狀或病癥包括皮膚干燥、疲倦(tiredness)和疲勞(fatigue)，有時達到完全筋疲力盡(total exhuastion)、肌肉疼痛、關節疼痛、關節僵硬和腫脹、脈管炎、難以專心。目前，已知對原發性舍格倫綜合征尚無治療方法，但是治療可以幫助控制癥狀。非甾體抗炎藥可以用于治療肌肉骨骼癥狀，而且也開具皮質類固醇、免疫抑制藥物和緩解疾病的抗風濕藥物(DMARD)處方，其中大多數具有不良副作用。因此，需要治療原發性舍格倫綜合征的其它治療進展(HoldgateN.F1000Research 2016,5(F1000 Faculty Rev):1412)。

發明概述

已經發現PI3Kδ抑制劑1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮或其藥學上可接受的鹽適合于治療原發性舍格倫綜合征。

附圖描述

圖1顯示對健康人個體單一口服施用后化合物A的PK/PD關系。

發明詳述

已經發現1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮或其藥學上可接受的鹽適合于治療原發性舍格倫綜合征。

1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮

和其藥學上可接受的鹽的實例描述在WO2012/004299的實施例67中。

磷酸化Akt(pAkt)是PI3Kδ活化的下游效應子。1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮或其藥學上可接受的鹽是PI3K抑制劑，其對PI3Kδ同種型具有選擇性(WO2012/004299)。我們推定在pSS患者中Akt途徑被活化，并且發現1-{(S)-3-[6-(6-甲氧基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基氨基]-吡咯烷-1-基}-丙烷-1-酮或其藥學上可接受的鹽可用于治療pSS。

1)慢性B細胞過度活躍是pSS中一致且顯著性的免疫調節異常(Hansen A等人,Arthritis ResearchTherapy 2007；9；218)。