[發(fā)明專利]用于治療性處理的口腔粘膜納米纖維載體

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201780009040.4
• 申請日: 2017-01-27
• 公開（公告）號: CN108697637A
• 公開（公告）日: 2018-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: D·斯特蘭斯卡;J·斯沃博多娃;P·貝爾卡;P·多萊扎爾
• 申請（專利權(quán)）人: 因斯塔爾科技股份公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/70
• 代理公司: 北京市路盛律師事務(wù)所 11326
• 代理人: 馮云;劉世杰

本公開涉及口腔粘膜納米纖維載體，其是粘膜粘附的或包含用于給藥活性劑的粘膜粘附劑，包括用于其制備的物質(zhì)、制備方法和使用方法。

相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求2016年12月27日提交的美國臨時(shí)申請第62/439,324號和2016年1月27日提交的美國臨時(shí)申請第62/287,863號的優(yōu)先權(quán)。這些申請中的每一篇申請都以其全文通過引用并入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開涉及使用口腔粘膜納米纖維載體來制備和給藥活性劑，該口腔粘膜納米纖維載體是粘膜粘附的或包含粘膜粘附劑。

背景技術(shù)

偏頭痛是一種慢性和發(fā)作性頭痛綜合征，通常伴有惡心和嘔吐，其影響發(fā)達(dá)國家的約15％至20％的人口。偏頭痛有兩種主要類型，分別是有先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛，分別影響該人口的約15％和8％。在無先兆的類型中，頭痛是單側(cè)的、脈動(dòng)的、并且強(qiáng)度為中等到重度，并且通常包括惡心和其他癥狀，持續(xù)幾個(gè)小時(shí)到幾天。在先兆種類中，先兆(例如，包括視覺、體感和運(yùn)動(dòng)癥狀)在偏頭痛發(fā)作出現(xiàn)之前出現(xiàn)。

偏頭痛藥物治療方案包括使用非處方(OTC)止痛藥或僅處方藥物止痛藥和幾種屬于麥角胺及其衍生物、非甾體抗炎藥(NSAID)和主要是曲普坦類的藥物，上述藥物單獨(dú)地或組合地使用。這些活性劑(藥物)主要通過口服、直腸、腸胃外(靜脈內(nèi)、皮下)、吸入、鼻內(nèi)、透皮(包括離子電滲制劑)和口腔粘膜(口腔和舌下)途徑給藥?？傮w而言，對于具有更快起效果的抗偏頭痛作用的非侵入性藥物制劑仍在治療上存在需求，其具有更高且更安全的抗偏頭痛藥物的功效。

另外，本領(lǐng)域內(nèi)需要增加給藥藥物(包括包含大分子和小分子活性劑的高分子量部分)的生物利用度，以提高功效和減少有害的副作用。該制劑可以提供活性劑的給藥而沒有由于經(jīng)常與口服給藥相關(guān)的嘔吐和/或與鼻或肺吸收相關(guān)的低功效而具有缺乏治療效果的危險(xiǎn)，具有短的持續(xù)滯后時(shí)間且沒有與直腸栓劑給藥相關(guān)的個(gè)體不適以及與侵入性腸胃外給藥相關(guān)的所有并發(fā)癥(不僅包括疼痛，還包括一般嚴(yán)格的無菌要求)以及還有藥品的最終價(jià)格。本公開解決了本領(lǐng)域中的這個(gè)和其他相關(guān)需求。

發(fā)明內(nèi)容

在一個(gè)實(shí)施方式中，提供用于制備口腔粘膜載體的電紡活性層的聚合物溶液，其包含：構(gòu)成聚合物溶液的約3％至5％之間、或約1％至10％之間的偏頭痛藥物活性劑；構(gòu)成聚合物溶液的約9％至11％之間、或約5％至15％之間的水溶性和/或可生物降解的聚合物；掩味劑、pH調(diào)節(jié)劑、和/或表面活性劑；以及構(gòu)成聚合物溶液的約80％至85％之間、或約70％至90％之間的水。在許多情況下，聚合物包含兩種或更多種、三種或更多種、或者四種或更多種不同聚合物的混合物。在許多情況下，當(dāng)包含掩味劑時(shí)，掩味劑構(gòu)成聚合物溶液的約1％或小于1％，或小于約0.5％。此外在許多情況下，當(dāng)包含pH調(diào)節(jié)劑時(shí)，pH調(diào)節(jié)劑構(gòu)成聚合物溶液的約2％或小于2％。在許多實(shí)施方式中，掩味劑和/或pH調(diào)節(jié)劑各自分別包含兩種或更多種不同試劑的組合。百分比以重量計(jì)。

還可以提供用于給藥口腔粘膜劑量的偏頭痛治療的載體，其包含保護(hù)層、活性層和粘膜粘附層，其中保護(hù)層、活性層和粘膜粘附層鄰近彼此且彼此共同延伸，并且其中保護(hù)層和活性層由納米纖維構(gòu)成，并且偏頭痛藥物存在于活性層中。在許多情況下，偏頭痛藥物包含曲普坦類藥物(triptan)。此外偏頭痛藥物許多情況下包含利扎曲普坦。在許多實(shí)施方式中，偏頭痛藥物包含利扎曲普坦、那拉曲普坦、佐米曲普坦、依來曲普坦、阿莫曲普坦、夫羅曲普坦、阿維曲普坦和多尼曲普坦。

在許多情況下提供用于偏頭痛藥物的口腔粘膜遞送的載體，其包含：納米纖維活性層，含有構(gòu)成納米纖維活性層的約23％至32％之間、或約10％至45％之間的偏頭痛藥物活性劑；構(gòu)成納米纖維活性層的約62％至73％之間、或約50％至80％之間的水溶性和/或生物可降解性聚合物；掩味劑；和粘膜粘附層。在許多情況下，納米纖維活性層通過無針靜電紡絲(needle-free electrospinning)來生產(chǎn)。在許多情況下，水溶性和/或生物可降解性聚合物包含兩種或更多種、三種或更多種、或四種或更多種不同聚合物的混合物。