[發明專利]1,5,7-三取代的異喹啉衍生物、其制法與醫藥上的用途

有效

• 申請號: 201780008606.1
• 申請日: 2017-11-10
• 公開（公告）號: CN108699002B
• 公開（公告）日: 2021-11-09
• 發明（設計）人: 周福生;石曉永;王莉肖;許峰;謝婧;卜平;程鵬飛;張志遠;蔡南平;蘭炯
• 申請（專利權）人: 上海海雁醫藥科技有限公司;揚子江藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D217/14
• 分類號: C07D217/14;C07D401/12;A61K31/4725;A61K31/4985;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 杜寒宇

1.一種式(I)所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽：

式中，X為NH；

R₁為氫；R₃為氫或鹵素；

R₄為C_1-8烷基或C_1-8烷氧基；

Z₁為N；Z₂為CR₉；Z₃為N或CR₁₀；

R₉為氫或鹵素；R₁₀為氫；

R₂為氫、鹵素、CN、C_1-8烷基、C_2-8炔基、鹵代C_1-8烷基、C_3-8環烷基、C_1-8烷氧基、C(O)NR_a1R_b1、NR_a2R_b2、NHCOR_a3、OR_a4、苯基、4至6元飽和或不飽和單雜環、5至6元單環雜芳基環；

R_a1、R_b1、R_a2、R_b2、R_a3、R_a4各自獨立地為氫、C_1-8烷基、哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃、吡啶、苯基；

或R_a1、R_b1和相連的氮原子共同形成哌啶、哌嗪、嗎啉環；

所述R_a1、R_b1、R_a2、R_b2、R_a3、R_a4中的哌啶、哌嗪、嗎啉或四氫吡喃為未取代的或被1、2或3個選自下組的基團取代：C_1-3烷基、鹵代C_1-3烷基或C_3-6環烷基；

所述R₂中的C_2-8炔基被哌啶、哌嗪、嗎啉或四氫吡喃取代；所述哌啶、哌嗪、嗎啉為未取代的或被1、2或3個選自下組的基團取代：C_1-3烷基、鹵代C_1-3烷基或C_3-6環烷基；

所述R₂中的苯基為未取代的或被1、2或3個選自下組的基團取代：C_1-8烷基、鹵代C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、鹵素、-O(CH₂)_nOC_1-8烷基或-Y₁-L₁；其中Y₁為一個鍵、CH₂、NH、O或CONH；L₁為苯基、吡啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、四氫吡喃或NR_a0R_b0；R_a0、R_b0各自獨立地為氫或C_1-8烷基；L₁中的苯基、吡啶、哌啶、哌嗪、嗎啉或四氫吡喃為未取代的或被1、2或3個選自下組的基團取代：羥基、C_1-3烷基、鹵代C_1-3烷基或C_3-6環烷基；

所述R₂中的5至6元單環雜芳基環為未取代的或被1、2或3個選自下組的基團取代：鹵素、C_1-8烷基、鹵代C_1-8烷基、C_3-6環烷基或-Y₂-L₂；其中Y₂為一個鍵、CH₂或C(O)；L₂為氫、C_3-6環烷基、哌啶、哌嗪、嗎啉或四氫吡喃或NR_a0R_b0；R_a0、R_b0各自獨立地為氫或C_1-8烷基；L₂中的哌啶、哌嗪、嗎啉或四氫吡喃為未取代的或被1、2或3個選自下組的基團取代：-C(O)OC_1-6烷基、乙酰基、C_1-3烷基、鹵代C_1-3烷基或C_3-6環烷基；

所述R₂中的4至6元飽和或不飽和單雜環為未取代的或被1、2或3個選自下組的取代基所取代：C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、鹵代C_1-8烷基、C_3-8環烷基、鹵代C_1-8烷氧基或四氫吡喃；

R₅為C_1-8烷基；

R₆為C_1-6烷基、CHR_a5R_b5、C_3-6環烷基、4至6元飽和單雜環、螺雜環或橋雜環；其中R_a5為氫、甲基或乙基；R_b5為苯基、5至6元單環雜芳基環或4至6元飽和單雜環；

所述R₆中的C_1-6烷基、R_b5中的苯基為未取代的或被1、2或3個選自下組的基團取代：C_1-3烷氧基、NR_a0R_b0或4至6元飽和單雜環；R_a0、R_b0各自獨立地為氫、甲基或乙基；

所述R₆中的C_3-6環烷基為未取代的或被1、2或3個選自下組的取代基所取代：NR_a0R_b0、鹵素、羥基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、鹵代C_1-8烷基、C_3-8環烷基、4至6元飽和單雜環；R_a0、R_b0各自獨立地為氫、乙酰基、C_1-8烷基或C_1-8烷氧基取代的C_1-8烷基；所述4至6元飽和單雜環為未取代的或被C_1-8烷氧基取代；

所述R₆中的4至6元飽和單雜環為未取代的或被1、2或3個選自下組的取代基所取代：乙酰基、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基取代的C_1-8烷基、-SO₂C_1-8烷基、鹵代C_1-8烷基、C_3-8環烷基或4至6元飽和單雜環；所述乙酰基為未取代的或被CN或羥基取代；

所述螺雜環為

所述橋雜環選自以下任一基團：