[發明專利]一種快速打印微針貼劑的方法

有效

• 申請號: 201780008368.4
• 申請日: 2017-02-14
• 公開（公告）號: CN108601727B
• 公開（公告）日: 2021-10-22
• 發明（設計）人: 金拓;吳飛
• 申請（專利權）人: 上海交通大學
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00
• 代理公司: 北京市隆安律師事務所 11323
• 代理人: 魯禮炎

一個可以實現微針快速3D打印的方法。這一3D打印方法包含多個微孔的打印噴嘴和微針支撐膜(膜)置于其上的冷板/平臺。微針生成材料的溶液或其水溶液以噴嘴的程序化的注射速率及噴嘴的提升速度被打印在冷凍的微針支撐膜上。注射速率和提升速度之間的關系決定了微針針體的形狀。在冷凍的膜上打印好的微針有兩種干燥方式：在接近冰點的溫度直接干燥，或者經冷凍解凍處理之后干燥。

交叉參考信息與相關申請

本申請要求于2016年2月15日提交的美國序列號為62/295,166的發明專利的優先權，其中的內容將作為參考旁證納入本申請。

技術領域

本發明描述了一種不采用模具而快速生產微針點陣或貼劑的工藝，其可以稱作3D打印、積聚、或堆積。這一新工藝將實質性地改善微針或微針貼劑的質量和生產效率。

背景技術

蛋白與多肽藥物的非注射給藥一直是藥物開發中尚待實現的一項目標。以糖尿病為例，為了避免終生的頻繁注射，本領域科學家付出了超過半個世紀的研發努力，考察了各種非注射方法，包含吸入、口服、鼻噴、無針注射、以及透皮遞送系統。然而，蛋白和多肽藥物的非注射給藥須跨過我們身體天然的生物屏障，仍是一項艱巨的任務。

微針，即長度為數百微米的針的點陣，為透皮給藥途徑提供了一個有前景的解決方案。這些微小的針可以穿透最不具滲透性的皮膚層(角質層或表皮層)，營造出非脂溶性分子的擴散通道，同時不產生皮膚損傷和痛感。迄今為止，四種可供使用的微針為：實心微針、空心微針、可溶性聚合物微針、以及可溶脹的(溶脹釋藥)聚合物微針。這四種微針中，只有溶脹型微針適合需要頻繁給藥的蛋白多肽藥物的高效透皮給藥。實心微針缺乏載藥容量，又沒有藥物擴散通道。盡管作為變通的方法，藥物可以涂層在微針的表面，但是載藥容量很低(每根針約載藥300納克)，特別是在表面的吸附常常導致蛋白變性。空心微針由金屬蒸汽在模具上沉積或其他方法制備，其機械強度和制作效率不高，并且容易堵塞。為防止擴散通道的堵塞，空心微針的使用需要精致的微注射裝置。采用常規的注射器向藥物遞送的真皮層注射注射液體，藥液將溢出來。可溶性聚合物微針多用于疫苗遞送的研究——一種治療試劑一年只需有限的給藥次數。對于一天需要數次的胰島素的透皮給藥，可溶性聚合物微針會將針體物質沉積于皮層，而不再合適。即便是給藥頻率很低的疫苗，可溶性聚合物微針還遇到了許多其他的技術挑戰，比如機械強度的不足、滅菌的困難、以及低效的量產。

溶脹型微針是干燥時足夠堅硬和強韌，以刺透表皮，但是吸收了真皮層的體液后轉化為溶脹的水凝膠態的微針。溶脹型微針針體的水合作用使得預先擔載于其中的蛋白或多肽藥物跨過表皮釋放出來，達到真皮層。由于溶脹的微針仍然足夠強韌，可從皮膚上完全揭下來，使得聚合物的沉積不再是個問題。我們將這種可溶脹型微針命名為“相轉化微針”，并在后文中使用該術語代替“溶脹型微針”。相轉化微針的另一優點是便于滅菌。由于細菌或病毒顆粒的直徑大于蛋白幾個數量級，不能從微針基質溶脹的網狀結構中釋放出來，其滅菌可以通過對其表面進行環氧乙烷處理來實現。這一特點的好處在于產品的滅菌不再需要整個生產線的無菌化，僅作為包裝的一個步驟就行了。

迄今為止，相轉化微針運用模具澆注法制備。這一模具澆注法包含將形成微針的聚合物水溶液澆注于帶有微孔點針的模具，對澆注的聚合物溶液進行冷凍解凍處理，微針膜(微針立于其上)的脫模，以及干燥微針膜。模具澆注法伴隨著一些局限，包含1)相當量的活性成份留在背襯膜上而不能被釋放到真皮層體液；2)不能夠將目標成份擔載于微針針體特定的一段；更重要的是3)由于微針占背襯膜總面積的約10％，殘留在背襯膜上的活性成份相當可觀，而且分布不均勻，從而造成微針貼劑片與片之間不可接受的差異。

為了實際可行的質量和效率生產微針貼劑，微針貼劑必須載有相同的藥物劑量，而且沿著微針針體保持同樣的分布。更好的是，活性成份沿著微針針體按照設計的方式分布。這樣一個按照微針針體的段落擔載藥物的目標對于模具澆注法來說是極其困難的。于是，一個不再需要模具和模具澆注過程的新的制備方法成為必要。稱作“3D打印”的方法及其變通叫法，如累積或堆積，也許可行。