[發明專利]包含至少一種卡多曲的新改進組合物

在審

• 申請號: 201780006254.6
• 申請日: 2017-01-09
• 公開（公告）號: CN108472378A
• 公開（公告）日: 2018-08-31
• 發明（設計）人: S·M·穆罕默德;K·林德爾;A·胡格斯
• 申請（專利權）人: 強生消費者公司
• 主分類號: A61K47/10
• 分類號: A61K47/10;A61K47/14;A61K31/223;A61K31/80;A61P1/00;A61P1/12
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 張靜;余穎

本發明涉及包含至少一種卡多曲和至少一種液體?脂質和/或多元醇和/或甘油和/或丙二醇賦形劑的半固體組合物、包含半固體組合物的劑量單元、以及治療患有胃腸道疾病或病癥的受治療者的用途和方法。

技術領域

本發明涉及包含至少一種卡多曲和至少一種液體-脂質和/或多元醇和/或甘油和/或丙二醇賦形劑的半固體組合物、包含半固體組合物的劑量單元、以及治療患有胃腸道疾病或病癥的受治療者的用途和方法。

背景技術

腹瀉是一種腸道病癥，其特征在于水樣大便的頻率增加。腹瀉可能由多種原因引起，包括細菌或病毒引起的腹瀉。由過敏癥引起的食物不耐癥或食用諸如脂肪或辛辣食物可能導致腹瀉。食物中毒也可能導致腹瀉。在一些情況下，腹瀉可能是其它病癥和疾病的癥狀。一個示例是腸易激綜合征(IBS)。IBS患者通常臨床上出現以下三種變化中的一種：i)慢性腹痛和便秘(也稱為痙攣性結腸炎)；ii)慢性間歇性腹瀉，通常沒有疼痛；或iii)便秘和腹瀉的交替循環的兩種特征。

腹瀉是腸道或其它身體功能病癥的癥狀。可以服用各種處方和非處方產品以用于減輕腹瀉。然而，這些產品中的許多在減輕腹瀉的同時具有一些副作用。

卡多曲化合物諸如消旋卡多曲用于治療腹瀉。它減少了(i)水和電解質過多分泌到腸腔中，(ii)急性腹瀉的發生率和持續時間以及(iii)腹瀉相關聯的癥狀。

US2015/0342882公開了包含卡多曲化合物的液體制劑的用途，但對半固體制劑沒有提及。

Tran&Wang，2014，Front Chem Sci.Eng 8(2):225-232是一篇綜述文章，其中描述了不同的半固體材料，諸如多糖、基于脂質的體系、纖維素衍生物、淀粉和直鏈淀粉、殼聚糖、藻酸鹽和卡波姆。

然而，現有制劑有一些缺點，并且需要新的改進制劑。

二甲基硅油是一種口服消泡劑，其用于減少由氣體主要是吞入空氣過多，胃內或腸內具有少量氫氣和甲烷引起的腹脹、不適或疼痛。

需要含有卡多曲或卡多曲和二甲基硅油的組合的新產品以能夠在市場上提供旨在幫助患有胃腸道病癥或疾病的消費者的新產品。

發明內容

本發明涉及開發新的改進的卡多曲組合物，諸如單獨的或與二甲基硅油的組合的消旋卡多曲。與包含改善攝取、生物利用率和/或控制釋放(諸如持續釋放或延遲釋放)的本發明組合物相比，此類組合物具有改善的特性。通過管理和控制釋放，可實現藥劑的預期分布，諸如取決于預期用途的更快或更長的效果。通過使用幾乎沒有或更少的毒性賦形劑，也可獲得對受治療者無害的組合物。

在第一方面，本發明涉及包含至少一種卡多曲諸如消旋卡多曲和至少一種液體-脂質和/或多元醇和/或甘油和/或丙二醇的半固體組合物，由此本發明的半固體組合物解決了以上定義的問題中的一個或多個，諸如影響起始效果和持續時間。

令人驚訝地發現，此類組合物在制造期間形成特殊的晶體結構，這將產生高表面積，其基本上不含水，并且減少了活性成分的穩定性問題。在如下所述的油基或其它合適的無水液體中配制消旋卡多曲除了改善吸收、快速起效和增加生物利用率外，還提供了防止水解的保護作用。增加的生物利用率允許使用較低劑量的消旋卡多曲來實現有效的治療窗口，從而使與使用消旋卡多曲相關聯的潛在副作用最小化。

一個如何制備卡多曲諸如消旋卡多曲的示例可為通過將消旋卡多曲與一種或多種合適的液體溶劑賦形劑混合、加熱混合物并且混合以溶解卡多曲諸如消旋卡多曲并獲得均化的液體混合物。允許混合物冷卻并連續混合。由于同時混合和冷卻，卡多曲諸如消旋卡多曲結晶成細晶體。生成的混合物顯示出半固體稠度，這被認為是由于細晶體之間的摩擦力以及晶體與其它組分的相互作用。