[發明專利]一種含有JAK激酶抑制劑或其可藥用鹽的藥物組合物

有效

• 申請號: 201780001376.6
• 申請日: 2017-02-17
• 公開（公告）號: CN107530348B
• 公開（公告）日: 2020-10-20
• 發明（設計）人: 盧韻;陳昊;潘曉晨
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61P19/02;A61P29/00;A61K47/38
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明提供了一種含有JAK激酶抑制劑或其可藥用鹽的藥物組合物。具體而言，本發明提供了一種藥物組合物，含有(3aR,5s,6aS)?N?(3?甲氧基?1,2,4?噻二唑?5?基)?5?(甲基(7H?吡咯并[2,3?d]嘧啶?4?基)氨基)六氫環戊并[c]吡咯?2(1H)?甲酰胺或其可藥用鹽和纖維素醚。本發明的藥物組合物具有溶出迅速、穩定性良好的特點。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種含有JAK激酶抑制劑或其可藥用鹽的藥物組合物。

背景技術

關節炎是全世界最常見的慢性疾病，全世界約有3.55億關節炎患者，其中在中國就占了一億以上。當前醫藥市場用于治療風濕性關節炎的暢銷藥物多為注射型藥物，而常用的口服藥物甲氨蝶呤，雖然藥效顯著，但是具有較大的毒性。由輝瑞公司開發的tofacitinib(tasocitinib，CP-690550)為兩面神激酶(JAK)抑制劑。臨床試驗結果表明，輝瑞tofacitinib藥物藥效明顯優于甲氨蝶呤，可以有效改善風濕性關節炎患者的各種綜合癥。基于tofacitinib的結構，已開發出一系列具有體內、外活性，高吸收的JAK激酶抑制劑化合物，WO2013091539公開了一系列新的JAK激酶抑制劑，其中包括下式A所示的化合物，其化學名為(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺。WO2014194741進一步公開了該化合物的硫酸氫鹽。WO2016054959以及WO2016070697分別公開了該化合物硫酸氫鹽的I晶型和II晶型。

但這些文獻均沒有公開如何將化合物A或其可藥用鹽制備成一種穩定的藥物組合物。研究發現，由于化合物A本身特有的性質，常規的組合物難以穩定存放，在加速條件下放置，有關物質顯著增加。因此，提供一種含有化合物A的穩定藥物組合物十分必要。

發明內容

本發明的目的在于提供一種溶出迅速藥物組合物，并且該藥物組合物穩定性良好。

本發明提供的藥物組合物包括(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺或其鹽，以及纖維素醚。本發明中所述纖維素醚可以選自烷基纖維素、羥烷基纖維素或羥烷基烷基纖維素。所述烷基纖維素可以選自甲基纖維素、乙基纖維素等；羥烷基纖維素可以選自羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等；羥烷基烷基纖維素可以選自羥乙基甲基纖維素、羥丙甲基纖維素。在優選的實施方案中，所述纖維素醚為羥丙甲基纖維素，特別優選羥丙甲纖維素E5。

由于上述纖維素醚的加入，保證了活性成分的穩定性。本發明驚奇地發現，當采用本領域常規的粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮、淀粉等物質時，本發明中活性成分出現了快速的降解，而加入纖維素醚的組合物則保持穩定。本發明的組合物置于溫度40℃、相對濕度75％的環境下，在開放條件中放置7天，然后采用HPLC法測定降解物的生成，所述降解產物的增長不超過0.5％，優選0.4％，更優選0.3％，進一步優選0.2％，最優選不超過0.1％。

本發明的纖維素醚只需少量即可達到上述穩定效果。在優選的實施方案中，本發明的纖維素醚含量基于組合物總重量計為0.5～15％，優選1～10％，更優選1.5～5％，最優選2～3％。

本發明的活性成分在組合物中的含量可以為0.1％～30％，優選0.5％～20％。在一個具體的單位劑量組合物，所述活性成分的含量為0.35mg～70mg，優選0.5-60mg。

本發明的活性成分當以可藥用鹽形式存在時，可以是(3aR，5s，6aS)-N-(3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺與各種有機酸或無機酸所形成的酸加成鹽，優選硫酸氫鹽。