[發(fā)明專利]具有組蛋白去乙?；敢种苹钚缘娜h(huán)化合物、其制備方法及應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910176474.0
• 申請日: 2009-09-16
• 公開（公告）號: CN102020588A
• 公開（公告）日: 2011-04-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 魯先平;李志斌;余金迪;山松;王祥輝;馬保順;吳仲聞;寧志強
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳微芯生物科技有限責(zé)任公司
• 主分類號: C07C259/06
• 分類號: C07C259/06;C07C237/22;C07D311/82;C07D335/12;A61K31/165;A61K31/167;A61K31/352;A61K31/382;A61P43/00;A61P35/02;A61P35/00;A61P37/00;A61P9/0
• 代理公司: 北京安博達知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11271
• 代理人: 徐國文

1.一種具有通式(I)的三環(huán)化合物：

其中，

X為共價鍵、-CH₂CH₂-、-CH＝CH-、O或S；

環(huán)A和環(huán)B分別為苯環(huán)，環(huán)上無取代基或有一個或多個取代基，取代基為鹵素、硝基、烷基、烷氧基或氨基；

R¹為-NHOH或

R²，R³，R⁴和R⁵分別為氫、鹵素、烷基、烷氧基或三氟甲基；

n為1到7的整數(shù)；

包括其游離形式、鹽的形式、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或水合物。

2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物為：

X為共價鍵；

環(huán)A和環(huán)B分別為苯環(huán)；

R¹為-NHOH或

R²，R³，R⁴和R⁵分別為氫或鹵素；

n為1到7的整數(shù)。

3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物為：

X為共價鍵；

環(huán)A和環(huán)B分別為苯環(huán)；

R¹為-NHOH或

R²，R³，R⁴和R⁵分別為氫或氟；

n為4到7的整數(shù)。

4.通式(I)的化合物的制備方法，該方法包括如下步驟：

(a)將化合物1與化合物2進行縮合反應(yīng)得到化合物3；

(b)將化合物3水解得到化合物4；

(c)將化合物4與羥胺進行縮合反應(yīng)得到化合物5a；

(d)將化合物4與化合物6進行縮合反應(yīng)得到化合物5b；

其中，

X為共價鍵、-CH₂CH₂-、-CH＝CH-、O或S；

環(huán)A和環(huán)B分別為苯環(huán)，環(huán)上無取代基或有一個或多個取代基，取代基為鹵素、硝基、烷基、烷氧基或氨基；

R¹為-NHOH或

R²，R³，R⁴和R⁵分別為氫、鹵素、烷基、烷氧基或三氟甲基；

n為1到7的整數(shù)。

5.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：反應(yīng)步驟(a)和(d)均使用肽縮合劑作催化劑。

6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：所述肽縮合劑選自1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺(EDC)，N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或N，N’-碳酰二咪唑(CDI)。

7.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：反應(yīng)步驟(c)使用ClCOOEt作縮合劑。

8.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：反應(yīng)步驟(b)使用水解試劑進行反應(yīng)。

9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于：所述水解試劑選自氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。

10.一種用于治療與組蛋白去乙酰化酶活性異常相關(guān)的疾病的藥用制劑，其特征在于，該制劑包括作為活性組分的權(quán)利要求1所述的通式(I)的化合物以及藥用載體、輔料或稀釋劑。

11.如權(quán)利要求10所述的藥用制劑，其特征在于：所述藥用制劑的規(guī)格為0.0001～200mg。

12.如權(quán)利要求10所述的藥用制劑，其特征在于：所述藥用制劑為片劑、膠囊、粉劑、糖漿、液劑、懸浮劑或針劑。

13.如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療魯-泰二氏綜合征、脆性X染色體綜合癥、白血病、癌癥、免疫學(xué)疾病、心肌肥大、骨骼疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)退化性疾病的藥物中的應(yīng)用。