[發明專利]具有組蛋白去乙酰化酶抑制活性的三環化合物、其制備方法及應用

有效

• 申請號: 200910176474.0
• 申請日: 2009-09-16
• 公開（公告）號: CN102020588A
• 公開（公告）日: 2011-04-20
• 發明（設計）人: 魯先平;李志斌;余金迪;山松;王祥輝;馬保順;吳仲聞;寧志強
• 申請（專利權）人: 深圳微芯生物科技有限責任公司
• 主分類號: C07C259/06
• 分類號: C07C259/06;C07C237/22;C07D311/82;C07D335/12;A61K31/165;A61K31/167;A61K31/352;A61K31/382;A61P43/00;A61P35/02;A61P35/00;A61P37/00;A61P9/0
• 代理公司: 北京安博達知識產權代理有限公司 11271
• 代理人: 徐國文

技術領域

本發明涉及具有組蛋白去乙酰化酶抑制活性的三環化合物、其合成及在治療與組蛋白去乙酰化酶活性異常相關的疾病方面的臨床應用。

背景技術

組蛋白去乙酰化酶(HDAC)蛋白在調控體內的基因表達方面起著關鍵作用，它改變轉錄因子結合到染色體組DNA的可達性。尤其是HDAC能去除組蛋白中乙酰化賴氨酸殘基的乙酰基，從而導致核小體重構(Grunstein，M.，1997，Nature，389：349-352)。由于HDAC蛋白在基因表達中起著關鍵作用，所以它們與許多細胞功能密切相關，包括細胞周期調控、細胞增殖、分化、基因程序化表達和癌癥發生(Ruijter，A-J-M.，2003，Biochem.J.，370：737-749；Grignani，F.，1998，Nature，391：815-818；Lin，R-J.，1998，391：811-814；Marks，P-A.，2001，NatureReviews?Cancer，1：194)。由組蛋白去乙酰化酶誤調所致的異常去乙酰化與許多臨床疾病密切相關，如魯-泰(Rubinstein-Taybi)二氏綜合征、脆性X染色體綜合癥、白血病和其它各種癌癥(Langley?B?et?al.，2005，Current?Drug?Targets-CNS?&?Neurological?Disorders，4：41-50)。試驗表明，HDAC抑制劑能夠抑制人類及動物體內的腫瘤的生長，包括肺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌和淋巴瘤等(Dokmanovic，M.，2005，J.Cell?Biochenm.，96：293-304)。

組蛋白去乙酰化酶活性異常與各種神經系統疾病及神經退化疾病密切相關，包括中風、亨廷頓舞蹈(Huntington)疾病、肌萎縮側索硬化(Amyotrophic?Lateral?Sclerosis)和阿爾茨海默病(Alzheimer’s?disease)。抑制組蛋白去乙酰化酶能夠誘導抗有絲分裂和抗凋亡基因的表達，如p21和HSP-70，有利于正常細胞的存活。HDAC抑制劑也能夠作用于中樞神經系統的其他神經細胞，如反應性星形膠質細胞和小神經膠質細胞，降低在神經損傷或疾病中的炎癥和二次傷害。通過HDAC抑制劑增加乙酰化，可以誘導樹突發芽(突觸數量增加)，重建學習行為，進入長期記憶。HDAC抑制劑可以逆轉弗里德賴希共濟失調癥(Friedreich’s?ataxia)的基因沉默。這些數據表明，HDAC抑制是一種極具希望的治療許多中樞神經系統疾病的方法(Langley?B?et?al.，2005，Current?Drug?Targets-CNS?&?Neurological?Disorders，4：41-50；FischerA.，et?al，2007，Nature?447(10)：178-183；Herman?D.，et?al.，2006，Nature?Chemical?Biology?2(10)：551-558)。

依據序列同源性，哺乳動物的HDACs可以分為三類。第一類由酵母Rpd3-類蛋白組成(HDAC?1，2，3，8和11)。第二類由酵母HDA1-類蛋白組成(HDAC?4，5，6，7，9和10)。第三類由酵母SIR2-類蛋白組成(SIRT?1，2，3，4，5，6和7)。

HDAC1的活性和細胞增殖(癌癥的標志)相關。哺乳動物細胞通過siRNA降低HDAC1表達，具有抗增殖性(Glaser，K-B.，2003，Biochem.Biophys.Res.Comm.，310：529-536)。HDAC1基因敲除鼠是胚胎致死的，其余細胞表現出不一樣的細胞生長(Lagger，G.，2002，EMBO?J.，21：2672-2681)。HDAC1過度表達的老鼠細胞顯示G₂和M期延長及生長速度降低(Bartl.S.，1997，Mol.Cell?Biol.，17：5033-5043)。因此，試驗數據表明，HDAC1與細胞周期調控及細胞增殖密切相關。