[發(fā)明專利]沙丙喋呤二鹽酸鹽晶型B及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201711498979.X
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN108033963A
• 公開（公告）日: 2018-05-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李九遠;王澤東;詹姆斯·蓋吉
• 申請（專利權(quán)）人: 天津凱萊英制藥有限公司
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04
• 代理公司: 北京康信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責任公司 11240
• 代理人: 韓建偉;金田蘊

本發(fā)明公開了一種沙丙喋呤二鹽酸鹽晶型B及其制備方法。其中，該制備方法包括以下步驟：將非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二鹽酸鹽溶于溶劑，得到沙丙喋呤二鹽酸鹽溶劑體系；然后通過加入反溶劑或反滴加至反溶劑制備得到懸浮液，對懸浮液進行固液分離得到沙丙喋呤二鹽酸鹽晶型B；其中，沙丙喋呤二鹽酸鹽溶劑體系的pH值為≤5或反溶劑的pH值為≤5。應(yīng)用本發(fā)明的技術(shù)方案，得到的沙丙喋呤二鹽酸鹽晶型B粒度分布較大(d(0.1)≥30μm；d(0.5)≥100μm；d(0.9)≥200μm)，便于工業(yè)化生產(chǎn)和容易滿足制劑所要求的粒度分布。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體而言，涉及一種沙丙喋呤二鹽酸鹽晶型B及其制備方法。

背景技術(shù)

沙丙喋呤二鹽酸鹽(Sapropterin dihydrochloride)，中文又叫四氫生物蝶呤，化學名為(6R)-2-氨基-6-[(1R,2S)-1,2-二羥基丙基]-5,6,7,8-四氫化-4(1H)-蝶啶二鹽酸鹽，具有結(jié)構(gòu)I，是一種灰白色至淡黃色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。二鹽酸沙丙蝶呤是天然四氫生物蝶呤(BH4)經(jīng)人工合成得到的二鹽酸鹽，能激活苯丙氨酸羥化酶(PAH)，改善正常的苯丙氨酸(Phe)氧化代謝，降低患者的Phe水平，是首個治療苯丙酮尿癥(PKU)的特異性藥物。二鹽酸沙丙蝶呤是由Biomarine Pharmaceutical Inc.公司生產(chǎn)，于2007年12月13日由FDA批準的首個治療苯丙酮尿癥藥物，商品名Kuvan。

沙丙喋呤二鹽酸鹽為多晶型化合物，專利CN1894251A對該化合物的多晶型進行了詳細的研究，發(fā)現(xiàn)晶型B為穩(wěn)定的晶型，并且指出該晶型比較適合進一步的制劑開發(fā)。該專利中還報道了晶型B的制備方法，包括(1)在一定的溫度下將非晶型或其它晶型的樣品加入不同溶劑中制備出樣品的懸浮液后，攪拌一定時間得到晶型B；(2)在一些含水的混合溶劑中通過升溫和繼續(xù)加入反溶劑的方法得到晶型B；(3)將產(chǎn)品溶于水中，通過加入反溶劑的方法得到晶型B。但是，其制備的產(chǎn)品的粒度分布較小，不易滿足制劑所要求的粒度分布。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供一種沙丙喋呤二鹽酸鹽晶型B及其制備方法，以提供一種較大的粒度分布的沙丙喋呤二鹽酸鹽晶型B。

為了實現(xiàn)上述目的，根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種沙丙喋呤二鹽酸鹽晶型B的制備方法。該制備方法包括以下步驟：將非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二鹽酸鹽溶于溶劑，得到沙丙喋呤二鹽酸鹽溶劑體系；然后通過加入反溶劑或反滴加至反溶劑制備得到懸浮液，對懸浮液進行固液分離得到沙丙喋呤二鹽酸鹽晶型B；其中，沙丙喋呤二鹽酸鹽溶劑體系的pH值為≤5或反溶劑的pH值為≤5。

進一步地，制備方法具體包括：S1，向HCl水溶液中加入非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二鹽酸鹽，得到沙丙喋呤二鹽酸鹽溶劑體系；S2，向沙丙喋呤二鹽酸鹽溶劑體系中加入反溶劑得到懸浮液，對懸浮液進行固液分離得到沙丙喋呤二鹽酸鹽晶型B。

進一步地，制備方法具體包括：S1，將非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二鹽酸鹽溶于水，然后加入濃鹽酸，得到沙丙喋呤二鹽酸鹽溶劑體系；S2，向沙丙喋呤二鹽酸鹽溶劑體系中加入反溶劑得到懸浮液，對懸浮液進行固液分離得到沙丙喋呤二鹽酸鹽晶型B。

進一步地，制備方法具體包括：S1，將非晶型或其它晶型的沙丙喋呤二鹽酸鹽樣品溶于水，然后加入濃鹽酸，得到沙丙喋呤二鹽酸鹽溶劑體系；S2，將沙丙喋呤二鹽酸鹽溶劑體系滴入反溶劑中得到懸浮液，對懸浮液進行固液分離得到沙丙喋呤二鹽酸鹽晶型B。