[發明專利]一種含丙酰肼和嘧啶結構的化合物、制備方法及其用途

在審

• 申請號: 201711496310.7
• 申請日: 2017-12-31
• 公開（公告）號: CN108148004A
• 公開（公告）日: 2018-06-12
• 發明（設計）人: 蔡子洋
• 申請（專利權）人: 佛山市賽維斯醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D239/42
• 分類號: C07D239/42;A61P25/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥技術領域。具體而言，本發明涉及一種含丙酰肼結構的化合物、其制備方法及其用途。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域。具體地講，本發明涉及一種含丙酰肼和嘧啶結構的化合物、其制備方法，以及其在制備治療精神疾病藥物方面的應用。

背景技術

精神分裂癥的癥狀通常分成三類：陽性，陰性和認知。陽性癥狀包括幻覺，錯覺和混亂的行為，而陰性癥狀具有缺少愉快感和/或對生活的興趣的特征。認知缺陷包括對想法的組織和對任務的優先化方面的困難。患有雙相障礙的患者通常顯示出從嚴重的抑郁到嚴重的躁狂的周期性的情緒變化(伴有或不伴有精神病的特征)。精神分裂癥和雙相障礙屬于引起重疊的認知缺陷的最嚴重類型的精神障礙并且所述疾病趨向于是慢性的/進行性的。與陽性癥狀相比，精神分裂癥的陰性和認知癥狀被認為對長期的失能，治療后果和機能恢復具有更大的影響。對治療的不滿是由于缺少效能或無法忍受且不能接受的副作用所引起的。已發現所述副作用與重要的新陳代謝，錐體外系，催乳素和心臟方面的不良事件有關(參見Lieberman et al.,N.Engl.J.Med.2005,353:1209-1223)。

盡管有多條通路被認為涉及導致陰性和認知癥狀的精神分裂癥的發病機理，但更多的關注已經集中于前額葉皮層中多巴胺神經傳遞的減少。前額葉皮層中多巴胺神經傳遞減少的證據得到了精神分裂癥患者中區域性腦血流量減少或背外側的前額葉皮層的活動減退的支持。已經發現精神分裂癥相關的前額葉缺陷(與治療或精神病狀態無關)與評價前額葉參與(prefrontal engagement)的執行功能任務(例如n-back或Wisconsin CardSorting Test)中的糟糕表現有關。除執行控制功能中的缺陷之外，前額葉皮層中多巴胺神經傳遞的減少與若干種腦活動有關，包括注意，享樂性的活動，本能性反饋(naturalrewards)，以及生物學活動(諸如細胞信號傳導)。因此，選擇性增強前額葉皮層內部的多巴胺神經傳遞的化合物可能具有治療認知和陰性癥狀的治療學潛能。

腦中的多巴胺水平是由生物合成和釋放，以及其擴散速率，再攝取和降解所決定的。兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)是牽涉皮層中多巴胺分解的重要的酶。COMT將多巴胺轉化成3-甲氧酪胺并將多巴胺代謝物二羥基苯基乙酸(DOPAC)轉化成高香草酸(HVA)。事實上，COMT作用于各種生物源的兒茶酚胺類和兒茶酚雌激素類，膳食植物化學物質和抗壞血酸。在皮層下的結構(例如紋狀體)中，多巴胺能信號主要受多巴胺從突觸間隙中的消除(通過多巴胺轉運體(DAT)和/或去甲腎上腺素轉運體(NET)的快速攝取)的調節。在前額葉皮層中的多巴胺傳遞的調節是顯著不同的。DAT以較低的密度表達于前額葉皮層(在此多巴胺通過NET的攝取，擴散或COMT和單胺氧化酶的代謝作用而消除)內的突觸中。因此，COMT抑制劑將會被預期選擇性地增加皮層多巴胺能信號并借此改善認知功能。

COMT基因位于染色體22q11.21區域內，已發現所述區域與精神分裂癥，雙相障礙，ADHD和物質依賴有關。存在兩種主要同工型的COMT，膜結合的COMT(MB-COMT)是牽涉人腦中突觸額葉多巴胺的降解的主要形式(Lachman et al.,Pharmacogenetics,1996,6(3):243-250)。另一形式是可溶解的COMT(S-COMT)，其是從不同于MB-COMT的啟動子轉錄的并且除此之外與在蛋白的N-末端減去50個氨基酸的人MB-COMT相同。在人中，COMT的活性受Val158Met(MB-COMT)處的單核苷酸多態性的調節。由于酶的熱穩定性存在差異，純合的Met載體具有較低的COMT活性，雜合子顯示出中等活性且純合的Val載體具有更強的酶活性。盡管在基于基因型的活性中觀察到的差異，Val158Met基因型和認知表現之間僅有適度的關系已經通過正常的個體中的薈萃分析(meta-analysis)得以顯現，而在精神分裂癥中未觀察到作用。基于被認為是在多巴胺受體激活和前額皮層的功能之間存在的倒轉的U形關系(inverted-U relationship)，這些發現可能與以下事實相一致：疾病狀態與多種環境的和遺傳的因素一起對前額的效率和多巴胺水平做出貢獻。