[發明專利]RNA結合蛋白Rbm24基因在心肌病和心律失常中的應用

有效

• 申請號: 201711495981.1
• 申請日: 2017-12-31
• 公開（公告）號: CN109988828B
• 公開（公告）日: 2021-03-16
• 發明（設計）人: 徐秀琴;劉靖;洪禮偉
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883;G01N33/68;A61K48/00;A61K38/17;A61P9/06;A61P9/00
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 李程達

RNA結合蛋白Rbm24基因在心肌病和心律失常中的應用，涉及基因的功能與應用。Rbm24基因表達的試劑在制備心肌病和心律失常輔助診斷或預后產品中的應用；Rbm24基因或Rbm24基因所編碼的Rbm24蛋白及其下游靶基因在心肌病或心律失常藥物中的應用。所述Rbm24基因表達試劑包括檢測Rbm24基因mRNA表達水平的試劑，和/或檢測Rbm24蛋白表達水平的試劑。所述Rbm24基因mRNA表達水平的試劑包括QPCR中使用的引物，和/或探針。所述檢測Rbm24蛋白表達水平的試劑，包括針對Rbm24蛋白的抗體。所述抗體包括單克隆抗體、多克隆抗體、針對位點的特異性抗體。

技術領域

本發明涉及基因的功能與應用，尤其是涉及RNA結合蛋白Rbm24(RNA bindingmotif protein 24)基因在心肌病和心律失常中的應用，具體是Rbm24在診斷、預防、緩解和/或治療心肌病和心律失常中的應用。

背景技術

遺傳性心肌病是各年齡階段心臟病的主要原因之一，病人通常在青少年或成年早期發病。從臨床診斷角度，遺傳性心肌病分為肥厚型心肌病、擴張型心肌病(DilatedCardiomyopathy,DCM)、限制性心肌病和其它類型心肌病[1]。其中DCM是臨床診斷中最常見的心肌病，是繼冠心病和高血壓之后心力衰竭的第三位原因，其5年病死率為15％～50％[2]，最終的治療方法是進行心臟移植，給社會和家庭帶來嚴重負擔。

DCM是以心肌壞死，纖維化為主要病理特征，心室內腔擴大，繼以心室收縮功能減退為主要特征的心肌疾病。臨床常表現為進行性充血性心力衰竭、心律失常、血栓栓塞甚至猝死。研究發現，有相當部分的DCM患者有家族聚集現象。對DCM病人的一級親屬進行詳細病史采集與檢查常能發現新的DCM病人，家族性DCM發生率遠遠高于以前所估計的數值，據報道,臨床上約有近25％～35％DCM患者是由遺傳因素所致[2]，提示遺傳性因素在DCM發生中起著重要作用。至今已發現超過30個基因與DCM相關，其中基因大部分編碼心肌細胞骨架和心肌收縮蛋白,例如Titin、Tnnt2、Myh6、Myh7等[1,3](圖1)。DCM的病因和發病機制尚未明確。

心律失常(arrhythmia)是由于竇房結激動異常或激動產生于竇房結以外，激動的傳導緩慢、阻滯或經異常通道傳導，即心臟活動的起源和(或)傳導障礙導致心臟搏動的頻率和(或)節律異常。心律失常是心血管疾病中重要的一組疾病。它可單獨發病，亦可與其他心血管病伴發。其預后與心律失常的病因、誘因、演變趨勢及是否導致嚴重血流動力障礙有關，可突然發作而致猝死，亦可持續累及心臟而致其衰竭。后天獲得性心律失常可見于各種器質性心臟病，其中以冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)，心肌病，心肌炎和風濕性心臟病(簡稱風心病)為多見，尤其在發生心力衰竭或急性心肌梗死時。

近年來的研究發現，RNA結合蛋白(RNA-binding proteins，RBPs)家族對心臟功能有重要的調控作用[4]。RNA結合蛋白家族在對基因表達模式進行轉錄后(post-transcription)調節的過程中發揮重要作用，RBPs家族基因與遺傳性疾病的作用關系是目前研究的熱點，最近研究發現Rbm20是新的DCM的致病基因[5,6]，調節肌聯蛋白(Titin)的剪切(splicing)。Rbm20突變的大鼠心室擴大，心律失常，猝死率增加，并伴隨泛纖維化與人類的心肌病表型相似。此項研究提示了功能不同的基因家族在人類心肌病的作用，尋找新的DCM發生的相關基因[1]，將有助于深入理解DCM的發生的致病機制和調控規律，了解心臟功能和衰竭背后的分子學機制，發現DCM更有效的分子學診斷方法，并為心肌病的患者來設計新的治療策略。我們團隊之前通過轉錄譜技術分析人胚胎干細胞(hESC)分化的心肌細胞，發現一種RNA結合蛋白Rbm24(RNA binding motif protein 24，Rbm24)富集在hESC來源的純化心肌細胞中。申請人進一步在斑馬魚模型中對該基因的功能特征進行分析，首次闡明了Rbm24在心臟早期發育中的重要作用。我們近期的研究結果表明Rbm24對維持一系列心臟相關基因的表達和正常心臟功能是必需的，對心臟細胞肌絲形成及維持心臟節律性收縮是不可或缺的。

參考文獻：