[發明專利]一種多取代吡啶衍生物的制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201711494476.5
• 申請日: 2017-12-31
• 公開（公告）號: CN108117516B
• 公開（公告）日: 2021-01-19
• 發明（設計）人: 凌飛;肖蓮;鐘為慧
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D213/80
• 分類號: C07D213/80;C07D213/803;C07D409/04;C07D491/052;A61P35/00
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 周紅芳

本發明公開了一種多取代吡啶衍生物的制備方法及其應用。本方法將烯胺酯類化合物、酮類化合物、催化劑和氧化劑溶于有機溶劑，在催化劑和氧化劑的作用下，烯胺酯類化合物和酮類化合物經氧化環合生成多取代吡啶衍生物。本發明的制備方法反應原料簡單易得，實驗操作簡單，反應條件相對溫和；反應活性高，通過高度的化學選擇性和區域選擇性構建不同取代基的多取代吡啶衍生物，有利于進行下一步的衍生化研究。且所獲得的多取代吡啶衍生物對人肺癌細胞A?549和人肝癌細胞HepG?2具有潛在的抑制活性。本發明提供的吡啶衍生物（Ⅰ）和（Ⅱ）具有潛在的體外抗腫瘤細胞活性，具有開發成抗腫瘤藥的前景。

技術領域

本發明屬于醫藥化工中間體合成技術領域，具體涉及一種多取代吡啶衍生物的制備方法及其應用。

背景技術

多取代吡啶衍生物是一類重要的雜環化合物，在醫藥、農業、化工、紡染等領域均有應用。特別是其中一類吡啶衍生物-煙酸酯，其水解產物煙酸屬于維生素B族化合物，具有擴張周圍血管的作用。該類多取代吡啶衍生物經結構修飾可制備多種藥物，例如目前默沙東研發的MK-1064，主治失眠癥，正處于臨床一期實驗階段。MK-1064可由2,5位含吡啶基取代的煙酸酯經胺解得到。其結構式如下：

由于多取代吡啶衍生物具有特殊的生物和藥理活性，因此眾多學者專注于該類化合物的合成方法研究。其中最經典的方法為Hantzsch反應(Justus Liebigs Ann.Chem.,1882,215(1),1-82.)，兩分子β-羰基酸酯與一分子醛及一分子氨發生縮合反應，再用氧化劑氧化得到對稱的3,5-二羧酸酯吡啶衍生物。Hantzsch反應存在著反應時間長、操作復雜、收率低且產物結構單一等缺點。

另一類方法是以烯胺酯類化合物為基本底物，與1,3-二酮化合物(Chem.Pharm.Bull.1975,23,2239-2250.)、α,β-不飽和酮(Chem.Commun.2017,53,2390-2393)、炔酮(Synlett 2001,1149-1151)、烯丙醇(Chem.Commun.2013,49,7926-7928)等反應合成吡啶衍生物。該類方法存在反應條件苛刻(高溫、微波、使用有爆炸風險的強氧化劑2-碘?；郊姿?IBX)等)、起始原料不易得、實驗操作復雜等缺點。因此，設計一種操作簡單、原料易得、選擇性高的多取代吡啶衍生物的合成方法值得探究。

發明內容

針對現有技術中存在的上述問題，本發明的目的在于提供一種多取代吡啶衍生物的制備方法及其應用，使用簡單易得的原料制備一系列多取代吡啶衍生物。

所述的一種多取代吡啶衍生物的制備方法，其特征在于所述的制備方法為：將式(Ⅲ)或式(Ⅴ)所示的烯胺酯類化合物、式(Ⅳ)所示的酮類化合物、催化劑和氧化劑溶于有機溶劑中，在110～150℃溫度下反應15～30小時，反應結束后，反應液萃取、濃縮后經柱層析分離，得到式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示的多取代吡啶衍生物；

多取代吡啶衍生物的結構式下所示：

烯胺酯類化合物結構式如下所示：

酮類化合物結構式如Ⅳ所示：

其中，R¹為烷基、芳基或雜芳基，R²為烷基，R³為烷基、芳基或氫，R⁴為烷基、芳基或雜芳基；R⁵為氫、烷基或鹵素。