[發明專利]一種HSP90抑制劑及其在抗腫瘤藥物的應用

在審

• 申請號: 201711494337.2
• 申請日: 2017-12-31
• 公開（公告）號: CN107987063A
• 公開（公告）日: 2018-05-04
• 發明（設計）人: 竇玉玲
• 申請（專利權）人: 竇玉玲
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04;C07D405/14;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學藥物合成及藥理活性領域，涉及一種HSP90抑制劑及其在抗腫瘤藥物的應用。

背景技術

熱休克蛋白（heat shock proteins，HSPs）是機體在應激（病毒感染、缺氧、紫外線照射等）狀態下合成的一組蛋白質分子，故又稱為應激蛋白。HSPs最初于1962年由遺傳學家Ritossa發現，它是一類在生物進化過程中高度保守并廣泛存在于原核及真核生物中的蛋白質。熱休克蛋白既是細胞應激反應的生物標志物，也是細胞內重要的分子伴侶蛋白。HSPs在機體內主要功能是參與維持其客戶蛋白的正確折疊，使得蛋白能夠形成生理功能所需構象，從而在調節蛋白合成與降解的平衡及蛋白定位中發揮重要作用。

根據同源程度及分子量大小，熱休克蛋白主要分為5個家族：HSP90家族（83～90kD）、HSP70家族（66～78kD）、HSP60家族，小分子HSP家族（15～30kD），此外還有分子量在100～110kD的大分子HSPs。它們在細胞中具有不同的定位，因而行使不同的細胞功能。其中HSP90家族是當前研究的熱點，獲得了廣泛的關注。

據研究，腫瘤細胞中HSP90主要處于活化狀態，反之在正常細胞中主要處于靜止狀態。在活化狀態時，HSP90與底物或客戶蛋白及輔分子伴侶等形成復合物，保護底物或客戶蛋白不能被蛋白酶降解。HSP90能發揮的作用是依賴ATP的，ATP/ADP結合位點承載著構想轉換作用，調節HSP90參與影響的分子伴侶復合物的形成及裝配。有研究表明，HSP90與許多原癌基因形成復合體，如原癌基因pp60v-src、p53、慢性髓性白血病細胞系k562中p210bcr/abl及p23等，表明HSP90對腫瘤的生存有著重要的影響作用，它在癌基因通路中扮演者重要角色。

眾所周知，腫瘤細胞最重要的特點是對生長信號的上調和對凋亡的逃避。HSP90對腫瘤細胞生長調節信號功能的穩定性具有重要影響。而HSP90抑制劑干擾復雜的致癌基因通路，與選擇性的抑癌基因通路相比具有更明顯的優勢。然而受現有技術的限制，現有HSP90抑制劑還存在諸多不足，困難面前同樣散發出更多希望和挑戰。隨著科學水平的進一步發展，結構更加完善的HSP90抑制劑的發現將會更加有效地抑制腫瘤細胞的發生和發展。

發明內容

本發明的目的在于提供一種式Ⅰ所示的酰胺類化合物或其藥學上可接受的鹽，

其中，R₁選自CH₃或CF₃，R₂選自CH₃或或。

表1 本發明化合物式Ⅰ的結構及其對應的編號

編號結構編號結構Ⅰ-1Ⅰ-4Ⅰ-2Ⅰ-5Ⅰ-3Ⅰ-6

本發明的另一目的在于提供一種式Ⅰ的合成路線：