[發明專利]一種含甲基萘和腈基噻吩酰胺類結構的ROCK抑制劑及用途

在審

• 申請號: 201711493980.3
• 申請日: 2017-12-31
• 公開（公告）號: CN108191821A
• 公開（公告）日: 2018-06-22
• 發明（設計）人: 蔡子洋
• 申請（專利權）人: 佛山市賽維斯醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D333/38
• 分類號: C07D333/38;A61P15/10;A61P15/00;A61P29/00;A61P27/02;A61P11/00
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本發明屬于醫藥技術領域，具體而言，本發明涉及一種含甲基萘和腈基噻吩酰胺類結構的化合物，可用作ROCK抑制劑，其制備方法以及在制備治療性功能障礙、炎癥性疾病、眼科疾病及呼吸系統疾病等中的應用。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域。具體地講，本發明涉及一類含甲基萘和腈基噻吩酰胺類結構的化合物，可用作ROCK抑制劑，其制備方法，以及在制藥上的用途。

背景技術

絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶ROCK在人體內由兩種亞型ROCK I及ROCK II組成。ROCK I在18號染色體被編碼，而ROCK II(也稱之為Rho激酶)則位于12號染色體。兩者的分子質量均約為160kD。兩者(的氨基酸序列)具有65％的同源性，其中激酶區的同源性高達95％。盡管它們的序列很相似，但組織分布卻各有不同。ROCK I最高水平的表達可從心臟、肺和骨骼組織觀察到，而ROCK II則主要在大腦表達。最近的數據顯示這兩種異構體有部分的功能豐余性，ROCK I更多地涉及于免疫活性，而ROCK II則涉及于平滑肌功能。

ROCK活性已被證明由Rho(Ras同源物)GTP結合蛋白的一成員—GTPase RhoA所影響而增強。活性型GTP結合態的RhoA與位于自抑制羧基末端環的ROCK Rho蛋白結合域(RBD)產生相互作用。在結合后，ROCK負性調節區及激酶區之間的相互作用被破壞。這個過程使得激酶獲取完全處于活性狀態的開放構象。該開放構象也由脂質激活因子(例如花生四烯酸)與激酶羧基末端結構域的PH結構域的結合所致。也描述了細胞凋亡過程中另一個激活機制，并涉及經胱天蛋白酶(caspase)-3及-2(或粒酶granzyme B)分別對ROCK I及II進行的羧基端裂解。

ROCK在各種細胞功能中起到重要作用，例如平滑肌收縮、肌動蛋白細胞骨架的組織、血小板活化、肌球蛋白磷酸酶細胞粘附的下調、主動脈平滑肌細胞的遷移、增生、存活及凝血酶誘導反應、心肌細胞肥大、支氣管平滑肌收縮、平滑肌收縮及非肌肉細胞骨架重組、容量調控陰離子通道的激活、神經突回縮、傷口愈合、細胞轉化和基因表達。ROCK也在涉及自身免疫和炎癥方面的許多信號途徑中發揮作用。ROCK已被證明在NF-κB的激活方面發揮作用，該NF-κB是一種導致腫瘤壞死因子TNF和其他炎性細胞因子產生的關鍵分子。據報告，ROCK抑制劑能對抗脂多糖(LPS)刺激THP-1巨噬細胞中TNF-α和IL-6因子的產生。因此，ROCK抑制劑提供了有益的療法來治療自身免疫性疾病、炎癥性疾病及氧化應激反應。

總的來說，ROCK是平滑肌細胞功能的主要控制點，并且是各種炎性細胞的炎癥過程以及許多患病器官的纖維化和重塑過程的關鍵信令成分。有明顯的跡象表明ROCK涉及了許多疾病的發病機制，當中包括了哮喘、慢性阻塞性肺病和青光眼。此外，ROCK牽連到各種疾病和障礙，當中包括了眼疾、呼吸道疾病、心血管疾病和血管疾病、炎癥性疾病、神經系統和中樞神經系統疾病、增生性疾病、腎臟疾病、性功能障礙、血液系統疾病、骨骼疾病、糖尿病、良性前列腺增生癥、移植排斥反應、肝臟疾病、系統性紅斑狼瘡、痙攣、高血壓、慢性阻塞性膀胱疾病、早產、感染、過敏癥、肥胖癥、胰腺疾病和艾滋病。

以基因敲除模型和大量的學術研究作為例證，ROCK看起來是一個安全的靶點。這些基因敲除小鼠的數據與法舒地爾(Fasudil)的上市后監測研究(用于治療蛛網膜下腔出血后的腦血管痙攣的適度有力ROCK抑制劑)結合，表明了ROCK是一個真正和顯著的藥物靶標。ROCK抑制劑可用作治療涉及ROCK途徑的障礙的治療性藥物。因此，我們極度需要開發一種可用于治療各種與ROCK激活相關的ROCK抑制劑，特別是考慮到目前這些疾病大多數都治療不足。一些非限制的例子是青光眼、哮喘和慢性阻塞性肺病。