[發明專利]一種嗎替麥考酚酯新晶型

在審

• 申請號: 201711492072.2
• 申請日: 2018-02-27
• 公開（公告）號: CN107987043A
• 公開（公告）日: 2018-05-04
• 發明（設計）人: 孫愛梅
• 申請（專利權）人: 威海貫標信息科技有限公司
• 主分類號: C07D307/88
• 分類號: C07D307/88;A61K31/5377;A61P37/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種嗎替麥考酚酯新晶型 ，屬于原料藥制備技術領域。

背景技術

器官移植，尤其是腎移植，是我們經常見到的手術。由于人體免疫系統具有識別 “自我”和 “非我”能力，通常只對外來抗原產生免疫應答，而對自身抗原出現免疫耐受，因此免疫系統對異體移植器官的排斥反應阻礙了器官移植的成功。如何提高移植器官的長期生存率是醫學界一直在努力做的事情，

雖然由大環內酯抗生素結構的免疫抑制劑、鈣神經氨基酶抑制劑、腎上腺皮質激素組成的免疫抑制方案已經較為成熟，但每年仍有高達40％以上的腎移植患者術后發生各類排斥反應，最終導致移植失敗。

新型免疫抑制劑嗎替麥考酚酯，適用于接受同種異體腎臟或肝臟移植的患者中預防器官的排斥反應。嗎替麥考酚酯是一種霉酚酸的2-乙基酯類衍生物，脫脂后形成具有免疫抑制活性的代謝產物霉酚酸(MPA)。MPA可逆性地抑制鳥嘌呤核苷酸(GMP)經典合成途徑中的限速酶——次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)，從而阻斷鳥嘌呤核苷酸的經典合成途徑，使鳥嘌呤核苷酸耗竭，進而阻斷DNA和RNA的合成。嗎替麥考酚酯具有作用機制獨特、抗排斥作用強、藥動學性質優越、安全性好、性價比高等特點，已成為器官移植術后新三聯療法中的重要組成部分。

市售嗎替麥考酚酯片屬于大規格制劑，為保持片劑的大小，便于吞服，片劑的輔料添加較少。

中國專利201410747906x公開了一種嗎替麥考酚酯分散片；2007100931018公開了嗎替麥考酚酯的干混懸劑。嗎替麥考酚酯不溶于水，2009100822503公開了一種組合物，為提高溶出速率，需要將嗎替麥考酚酯微粉化，粒徑范圍在 1 ～ 10μm。在嗎替麥考酚酯普通片的研究過程中發現，嗎替麥考酚酯普通片長期存放后，有關物質升高突出，其溶出度下降明顯，影響片劑的安全、有效性。

發明內容

本發明的目的是提供一種具有較高溶出度的小粒度嗎替麥考酚酯新晶型。

技術方案：

本發明的技術方案是：

一種嗎替麥考酚酯新晶型，所述晶型的X射線粉末衍射在2θ為5.50, 6.95, 8.78,11.13,12.48，15.64，16.09，17.41，18.62，21.20，21.69，24.26，26.43，29.06，35.48位置有較強吸收峰。

本發明所述晶型的制備方法，按以下步驟制備：

第一步 將嗎替麥考酚酯粗品溶解于丙酮中；

本步驟優選的技術方案，所制備溶液的濃度為16-28%（質量體積百分比）。

第二步 室溫下，向第一步溶液中加入第一步嗎替麥考酚酯粗品量7-10%（重量百分比）的活性炭，攪拌1-1.5小時，過濾；

第三步 攪拌下，將第二步濾液降溫至-10至0℃并保持，向其中緩慢滴加乙醇-丙酮混合溶劑，滴加混合溶劑的體積為第一步溶劑體積的50-80%；有白色固體析出，快速降溫至-12至-15℃，繼續攪拌4-7小時；

本步驟優選的技術方案，滴加乙醇-丙酮混合溶劑的速度為0.65-1.5ml/分鐘。

本步驟優選的技術方案，攪拌速度為160-200轉/分鐘。

本步驟優選的技術方案，乙醇-丙酮混合溶劑中二者的體積比為1:（1-2）。

第四步 過濾，濾餅用95%乙醇洗滌，濾餅攤開，35℃真空干燥。

本步驟優選的技術方案，濾餅用95%乙醇洗滌3次，每次用量為第一步溶劑量的8-10%。

附圖說明圖1 本發明嗎替麥考酚酯新晶型的X射線衍射圖。

有益成果：本發明提供了一種具有很好溶解度且穩定的嗎替麥考酚酯新晶型，為嗎替麥考酚酯制劑的制備提供了好的原料藥。且本發明所述晶型，具有制劑能接受的顆粒度，不用粉碎，直接用于片劑的制備，避免了粉碎對晶型的破壞，從而保證了制劑的穩定性。

實施例： 本發明實施例用嗎替麥考酚酯粗品按現有技術制備，高效液相色譜檢測其純度為92.47%。

實施例1、

第一步 將16g嗎替麥考酚酯粗品溶解于丙酮中；

第二步 室溫下，向第一步溶液中加入1.12g活性炭，攪拌1小時，過濾；

第三步 攪拌下，將第二步濾液降溫至-10℃并保持，向其中緩慢滴加體積比為1:1的乙醇-丙酮混合溶劑，滴加乙醇-丙酮混合溶劑的速度為0.65ml/分鐘，滴加混合溶劑的體積為50ml；有白色固體析出，快速降溫至-12℃，繼續攪拌4小時，攪拌速度為200轉/分鐘；