[發明專利]一種他卡西醇的異構體雜質PY4及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201711491491.4
• 申請日: 2017-12-30
• 公開（公告）號: CN108084072B
• 公開（公告）日: 2019-12-06
• 發明（設計）人: 王林;王雪萌;胡永康;閔濤;葛元麗;黃鵬;丁伯祥
• 申請（專利權）人: 南京海融制藥有限公司
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00;C07D333/72;C07F7/18;G01N30/02;G01N30/06
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本發明公開了一種他卡西醇的異構體雜質PY4，即(1α,3β?5Z,7E,20S)?9,10?開環膽甾?5,7,10(19)?三烯?1,3,24?三醇，以及其制備方法，屬于化學制藥技術領域。本發明所述高純度的他卡西醇的有關雜質PY3，可作他卡西醇成品檢測分析中的雜質標準品，從而提升他卡西醇成品檢測分析對雜質的準確定位和定性，有利于加強對該雜質的控制，進而提高他卡西醇成品質量。本發明提供的方法原料便宜易得，操作簡單，重現性好，HPLC純度≥99.5%。

技術領域

本發明屬于化學制藥技術領域，具體涉及一種他卡西醇的異構體雜質PY4及其制備方法，以及利用該雜質作為雜質對照品，在他卡西醇的原料藥和制劑中的檢測與分析等質量控制方面的用途。

背景技術

銀屑病，又稱牛皮癬，是一種慢性炎癥性皮膚病，患病時間長，易于復發，有的病例幾乎終生不愈；其發病以青壯年為主，對患者的身體健康和精神狀態均有所影響；臨床上常為紅斑和鱗屑等癥狀，全身均可發病，以頭皮，四肢伸側較多，在冬季易加重；目前治療銀屑病外用藥物主要有維生素D類衍生物、皮質類固醇類、維A酸類、蒽林、角質脫剝劑等；皮質類固醇是由腎上腺皮質產生的類固醇類物質，多是激素類，如糖皮質類固醇和鹽皮質類固醇等；在牛皮癬的治療中，已知使用聯合治療，其中牽涉一種類固醇化合物，如皮質類固醇化合物，和一種維生素D類似物。

維生素D(vitamin D)為固醇類衍生物，具抗佝僂病作用，又稱抗佝僂病維生素。目前認為維生素D也是一種類固醇激素，維生素D家族成員中最重要的成員是VD2(麥角鈣化醇)和VD3(膽鈣化醇)。維生素D均為不同的維生素D原經紫外照射后的衍生物。缺乏維生素D可能對身體極其有害。維生素D衍生物活性較高，故其制劑含量都非常低，通常在0.0001~0.0005%之間。

他卡西醇(Tacalcitol)，是維生素D3活性代謝產物的類似物，化學名為(+)－(5Z，7E，24R)－9，10－開鏈膽甾－5，7，10(19)－三烯－1a，3b，24－三醇，化學式C27H44O3，CAS登錄號 57333-96-7；是一種治療銀屑病(牛皮癬)的藥物。于1993年由日本的帝人制藥株式會社 (Teijin)生物醫藥研究院推出上市，商品名為萌爾夫。由于他卡西醇藥效好且可以用于面部感染的銀屑病的治療，因此成為治療銀屑病(牛皮癬)的主要外敷藥物。

他卡西醇性質不穩定，對光、熱、空氣均很敏感，尤其是在反應過程中容易產生一些異構體雜質及其它有關物質，難于分離純化，因而合成條件較難把握，合成工藝技術門檻高、難度大。同時，對原料藥和制劑產品的質量控制也提出了更好的要求。

目前為止，由于他卡西醇在制劑中的含量極低，主藥本身的理化性質有極不穩定。因此，在現有的公開文獻中，對于他卡西醇的雜質研究和質量控制鮮有報道。

他卡西醇的異構體雜質PY4，即(1α,3β-5Z,7E,20S)-9,10-開環膽甾-5,7,10(19)-三烯-1,3,24-三醇，是成品他卡西醇的20位羥基的S型異構體，其存在會影響產品質量，其結構式如下式1化合物所示，

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經檢索，尚未有關于該雜質合成的文獻報道，因此，提供一種他卡西醇的異構體雜質PY4的合成方法，用于雜質對照品的制備具有重要的現實意義。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺點，提供一種他卡西醇的異構體雜質PY4，即(1α,3β-5Z,7E,20S)-9,10-開環膽甾-5,7,10(19)-三烯-1,3,24-三醇的合成方法，該合成方法具有操作簡單，原料便宜易得，收率高，純度高等優點。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的。

本發明提供了一種他卡西醇的異構體雜質PY4，即(1α,3β-5Z,7E,20S)-9,10-開環膽甾-5,7,10(19)-三烯-1,3,24-三醇，其結構如式1化合物所示，

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