[發明專利]一種他卡西醇的異構體雜質PY3及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201711491453.9
• 申請日: 2017-12-30
• 公開（公告）號: CN108178742B
• 公開（公告）日: 2020-03-27
• 發明（設計）人: 丁伯祥;閔濤;王林;王雪萌;胡永康;葛元麗;郭彥飛
• 申請（專利權）人: 南京海融制藥有限公司
• 主分類號: C07C401/00
• 分類號: C07C401/00;G01N30/02;G01N30/06
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1.一種制備他卡西醇的異構體雜質PY3，即(1β,3β-5Z,7E)-9,10-開環膽甾-5,7,10(19)-三烯-1,3,24-三醇的方法，其結構如式1化合物所示，

，

其特征在于：首先，由式2化合物制備得到式6化合物，包含如下步驟：

（a）將式2化合物即維生素D2 18.97g，在-10℃的低溫下，緩慢通入二氧化硫氣體，使之溶解于液態的二氧化硫中，TLC監控反應完全，減壓抽去二氧化硫氣體，得到油狀物式3化合物，24.30g；

（b）將上述式3化合物在氮氣保護下，加入7.81g咪唑，132mL二氯甲烷，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷8.65g，80min后再補加叔丁基二甲基氯硅烷1.44g，TLC監控反應完全，脫除溶劑，剩余物用乙酸乙酯200mL溶解，依次用水100mL，飽和食鹽水100mL洗滌，無水硫酸鎂干燥，濾液濃縮至干，得到式4化合物，27.91g；

（c）將上述式4化合物中加入250mL 95%乙醇，碳酸氫鈉2.5g，加熱回流140min后補加碳酸氫鈉5g，加畢繼續反應2h，脫除溶劑，加入乙酸乙酯，依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濾液濃縮至干，得到式5化合物，21.01g；

（d）將上述式5化合物溶于210mL二氯甲烷中，加入N—甲基氧化嗎啉19.3g，加熱至42℃左右使之澄清，再加入二氧化硒3.19g溶于甲醇210mL中的溶液，繼續反應2h，脫除溶劑，剩余物溶于乙酸乙酯300mL，依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，濾液濃縮得到式6化合物的粗品，然后經過柱層析或者制備液相的分離純化，得到式6化合物精品15g；

然后，再由式6化合物制備得到式1化合物，包含如下步驟：

（1）將對硝基苯甲酸10g、三苯基膦20g、四氫呋喃400mL和式6化合物15g加入反應瓶，攪拌溶解，冰鹽浴降溫，并在低溫下滴加偶氮二甲酸二乙酯12g溶于50mL四氫呋喃的溶液，滴完0℃反應，TLC監控反應完全，濃縮，殘余物用乙酸乙酯溶解，飽和食鹽水洗滌兩次，分液，有機相減壓濃縮；向濃縮后的殘余物中加入甲醇400mL和碳酸鉀固體10g，30℃攪拌反應，TLC監控反應完全，減壓濃縮，殘余物加入乙酸乙酯500mL和水500mL溶解，分液，有機相水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，濃縮干得黑色油狀物；柱層析硅膠純化，洗脫劑為正己烷：乙酸乙酯=30:1，減壓濃縮干，所得油狀物中加入二氯甲烷、咪唑，攪拌溶解后，控溫0-5℃, 滴加叔丁基二甲基氯硅烷；滴加完畢后升至室溫反應2h，TLC監控至原料反應完全，水洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得深棕色油狀物，即式7化合物8.4g；

（2）將式7化合物8.4g溶于二氯甲烷150mL中，降溫，-20~-10℃向反應液中通入二氧化硫氣體，通畢，升溫至-15~-10℃下控溫攪拌反應1 h，TLC監測反應完全，脫除溶劑得黃色油狀物9.0g，即式8化合物；

（3）將式8化合物9.0g溶于等體積的二氯甲烷和四氫呋喃混合溶劑120mL中，降溫至-65~-80℃后通入臭氧，攪拌反應6~8 h，TLC監測反應完全后加入三苯基膦10g，室溫攪拌0.5h，將反應液依次用5%碳酸氫鈉溶液、水、飽和鹽水各洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，濾液濃縮至干得到黃色固體，即式9化合物；

（4）將式9化合物溶于70mL95%乙醇，加入碳酸氫鈉8.6g，攪拌升溫至75～85℃下反應1~2 h，TLC監測反應完全，加入乙酸乙酯和純化水溶解分液，有機相依次用水、飽和食鹽水洗一次，無水硫酸鈉，濾液濃縮至干得到棕紅色固體11g，即式10化合物；

（5）將式10化合物11g與3-甲基-1-(三苯基亞甲基膦)- 2-丁酮14g，加入到甲苯100mL中，110~115℃下回流反應30 ~35 h，TLC監測反應完全，冷至室溫，濃縮至干后柱層析純化，得到淺黃色油狀物2.1g，即式11化合物；

（6）將式11化合物2.1g、碳酸氫鈉5g、連二硫酸鈉6g、十六烷基三甲基氯化銨0.7g，加入到80mL甲苯和80mL純化水中，加熱至60~65℃下，反應1~1.5 h，TLC監測反應完全，冷至室溫，后加入乙酸乙酯和純化水分液，有機層依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾液濃縮至干得到淺黃色油狀物，式12化合物；

（7）將式12化合物溶于四氫呋喃20mL中，加入(1S,2R)-(-)-1-氨基-2-茚醇1g，氮氣保護下，降溫至0℃以下，滴加三仲丁基硼氫化鉀的四氫呋喃溶液10mL，滴畢，在-5~0℃攪拌1h， TLC監測反應完全后加入冰水淬滅，后加入乙酸乙酯300mL和純化水300mL分液，有機相用飽和鹽水洗一次，無水硫酸鈉干燥，濾液濃縮至干柱層析純化，得到淺黃色油狀物1g，即式13化合物；

（8）將式13化合物、9-乙酰基蒽0.05g、吡啶0.1mL和甲苯70mL，加入到光化學反應器中，在氮氣保護下進行光照反應，TLC監測反應完全，脫除溶劑，得到淺黃色油狀物1g，即式14化合物；

（9）將式14化合物溶于四丁基氟化銨的四氫呋喃溶液100mL中，50-55℃反應2h，TLC監測反應完全，脫除溶劑，剩余物中加入乙酸乙酯300mL和水300mL分液，有機相用飽和食鹽水洗滌，干燥后濃縮至干，剩余物中加入馬來酸酐0.1g和乙酸乙酯50mL，30-35℃下攪拌反應24h，濃縮至干后柱層析得到白色固體300mg，即式1化合物，HPLC純度：99.5%。