[發明專利]3-溴丙酮酸在制備Hippo-YAP通路協同抑制劑中的應用

在審

• 申請號: 201711490068.2
• 申請日: 2017-12-30
• 公開（公告）號: CN108295056A
• 公開（公告）日: 2018-07-20
• 發明（設計）人: 林愛福;劉廣平;鄭欣;桑凌杰
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K31/19
• 分類號: A61K31/19;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;李世玉

本發明公開了一種3?溴丙酮酸在制備Hippo?YAP通路協同抑制劑中的應用，通過3?BrPA分子抑制HK?II的活性而降低腫瘤細胞的糖代謝，抑制腫瘤細胞的生長和遷移，克服了傳統治療方法中手術治療給患者造成的生理傷害，且沒有化療的副作用，不受雌激素受體、孕激素受體和人表皮因子受體2缺失的影響，具有良好的應用前景。

(一)技術領域

本發明涉及一種3-BrPA小分子在Hippo-YAP信號過度活躍的三陰性乳腺癌中作為Hippo-YAP通路協同抑制劑的應用。

(二)背景技術

糖酵解是以葡萄糖為底物，經過一系列級聯酶促反應產生能量的過程。此過程中有三個限速酶調控葡萄糖分解的速率，其中之一是已糖激酶(hexokinse，HK)，HK催化葡萄糖磷酸化產生葡萄糖-6-磷酸(G-6P)。G-6P不能透過細胞膜重新回到血液，利于葡萄糖在細胞內的代謝。人類有四種HK同工酶：HK-I、HK-II、HK-III和HK-IV。HK-I在大多數組織中均有表達，且不受生理因素、激素和代謝改變的影響，HK-II僅在脂肪、肌肉和心肌組織中微量表達，HK-III在肝、腎和腸中微量表達，HK-IV主要分布在肝和胰腺的細胞質中。HK-II借助其N端一個疏水結構域結合線粒體通道復合物上的電壓依賴陰離子通道蛋白，形成線粒體結合型HK-II，將其結合ATP的能力提高了5倍，可優先捕獲線粒體釋放的ATP，而且其催化的酶促反應不再受G-6P的負反饋抑制，使糖代謝持續高速地進行。這種特征使線粒體結合型HK-II在腫瘤細胞高速代謝葡萄糖的過程中發揮重要作用。

高水平糖酵解是腫瘤區別于正常組織細胞的關鍵。正常組織細胞90％的能量來自于線粒體氧化磷酸化，而腫瘤生長的唯一能量來源是糖酵解。糖酵解不僅為腫瘤細胞的高速生長提供了能量供給，而且糖酵解過程中伴隨核苷酸、脂肪酸和膽固醇等物質的生成，也為腫瘤的生長提供了物質保障。此外，糖酵解產生的大量乳酸降低了細胞外的pH值，加速腫瘤生長增殖并造成內部組織缺氧，利于腫瘤血管形成和侵襲轉移，并促使腫瘤對化療和放療產生抗性。可見，線粒體連接型HK-II的高表達為腫瘤生存和增殖提供了十分有利的條件。

Hippo-YAP信號通路與細胞的增殖相關。Hippo通路的核心酶磷酸化YAP分子，使其停留在細胞質中，而去磷酸化后，YAP分子則轉移到細胞核中促進增殖相關基因表達。當細胞的葡萄糖攝入量增加，乳酸產量上升時，YAP可促進葡萄糖酵解，為細胞的增殖提供能量供給。因此，在Hippo-YAP信號通路過度活躍的腫瘤中，通過抑制Hippo-YAP信號通路下游的糖酵解相關酶的基因表達水平，可以降低腫瘤細胞的能量獲得，抑制腫瘤細胞的增殖。

本發明在Hippo-YAP信號活躍的三陰性乳腺癌(Triple Negative BreastCancer,TNBC)中，以HK-II作為靶點，利用3-溴丙酮酸(3-bromopyruvic acid,3-BrPA)抑制HK-II的活性，通過降低G-6P的生成而抑制糖酵解速率，降低腫瘤細胞的能量供給，核苷酸、脂肪酸和膽固醇等物質的供應，達到抑制腫瘤增殖的目的。本發明不僅為有效利用Hippo-YAP通路的臨床作用靶點提供了全新的思路和途徑，而且為小分子抑制劑的臨床應用提供了新選擇，為減輕患者痛苦帶來福音，具有廣闊的應用前景。

(三)發明內容

本發明目的是提供一種3-BrPA小分子作為協同抑制劑的應用。利用3-BrPA抑制腫瘤細胞的糖酵解過程，影響腫瘤細胞的能量供應，最終抑制腫瘤細胞增殖。

本發明采用的技術方案是：

本發明提供一種3-溴丙酮酸在制備Hippo-YAP通路協同抑制劑中的應用。

進一步，所述Hippo-YAP通路協同抑制劑為已糖激酶活性抑制劑。

更進一步，所述已糖激酶為已糖激酶HK-II。

本發明還提供一種3-溴丙酮酸在制備抑制腫瘤細胞增殖藥物中的應用。