[發(fā)明專利]一種手性3-烯丙基取代苯酞類化合物的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711488806.X
• 申請日: 2017-12-30
• 公開（公告）號: CN108218815A
• 公開（公告）日: 2018-06-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃毅勇;藺紫薇;楊星;寇英達
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢理工大學(xué)
• 主分類號: C07D307/88
• 分類號: C07D307/88
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 崔友明

本發(fā)明公開了一種手性3?烯丙基取代苯酞類化合物的制備方法，涉及有機化合物和含有機有效成分的醫(yī)藥配制品技術(shù)領(lǐng)域；所述手性3?烯丙基取代苯酞類化合物的制備方法以烯丙基硼酸頻哪醇酯、鄰甲?；郊姿峒柞樵?，手性磷酸為催化劑，甲苯或甲苯與四氯化碳的混合溶液為溶劑，?60℃或?40℃反應(yīng)制備手性3?烯丙基取代苯酞類化合物。本發(fā)明所述的制備方法，對工藝設(shè)備的要求低，成本低，制備過程操作簡便，便于工業(yè)化生產(chǎn)；制備過程高效快速，產(chǎn)率高達93％，對映體比例高達79：21。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機化合物和含有機有效成分的醫(yī)藥配制品技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種手性3-烯丙基取代苯酞類化合物的制備方法。

背景技術(shù)

苯酞及其衍生物是指分子中含有苯并丁內(nèi)酯結(jié)構(gòu)單元的一類雜環(huán)化合物，它們廣泛存在于天然產(chǎn)物和具有生理活性小分子中[(a)Xiong,M.-J.；Li,Z.-H.Curr.Org.Chem.2007,11,833-844.(b)Beck,J.J.；Chou,S.C.J.Nat.Prod.2007,70,891-900.(c)Mola,A.D.；Palombi,L.；Massa,A.Curr.Org.Chem.2012,16,2302-2320.]。除此之外，苯酞還是一類非常重要的天然產(chǎn)物以及有機合成中間體[(a)Mal,D.；Pahari,P.Chem.Rev.2007,107,1892-1918.(b)Donner,C.D.Tetrahedron.2013,69,3747-3773.]。特別是3-位取代苯酞類化合物，很多都表現(xiàn)出了良好的生理活性。中國發(fā)明專利(申請?zhí)枺?3117148.2申請日：1993-09-09)提供了一種芹菜甲素作為制備預(yù)防和治療腦缺血引起的疾病的藥物中的應(yīng)用，其從芹菜籽油中提取得到的芹菜甲素(3-Butylphthalide)，具有抗驚厥、促進大腦感覺缺失癥(anesthesia)的愈合以及防治腦細胞缺血癥等效果，目前己經(jīng)被開發(fā)成為治療腦卒中的特效藥并且上市銷售?；衔颋uscionarin或(-)-Hydrastine通過作用于人類CCR5受體，也就是重要的抗HIV靶點－阿片受體，阻斷HIV病毒進入細胞的通道，從而表現(xiàn)出很好的抗HIV的效果[Yoganathan,K.；Rossant,C.；Ng,S.；Huang,Y.；Butler,M.S.；Buss,A.D.J.Nat.Prod.,2003,66,1116-1117.]。化合物(-)-AlcyopterosinE具有很好的細胞毒性[RajuKarmakar.；PallabPahari.；DipakranjanMal.Chem.Rev.2014,114,6213-6284.]。

鑒于手性3-取代苯酞類化合物良好的生理活性和廣泛的醫(yī)用價值，開發(fā)更多手性3-取代苯酞類化合物已引起了廣泛的關(guān)注，中國發(fā)明專利(申請?zhí)枺?00910045731.7申請日：2009-02-03)公開了一種制備手性3-取代苯酞類化合物的方法，其利用手性雙膦配體與鎳的配合物催化的不對稱串聯(lián)反應(yīng)實現(xiàn)，但制備條件繁瑣復(fù)雜，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。因此發(fā)展新型高效環(huán)保、工藝條件簡便的制備方法具有極其重要的研究意義。

發(fā)明內(nèi)容

基于以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明所解決的技術(shù)問題在于提供一種工藝條件要求低、操作簡便、高效快速、高產(chǎn)率(93％)的手性3-烯丙基取代苯酞類化合物的制備方法，該制備方法能快速高效合成具有一定對映體比例的手性3-烯丙基取代苯酞類化合物。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種手性3-烯丙基取代苯酞類化合物的制備方法，以烯丙基硼酸頻哪醇酯和鄰甲酰基苯甲酸甲酯為原料，以手性磷酸為催化劑，以甲苯或甲苯與四氯化碳的混合溶液為溶劑，分子篩作為添加劑，-60℃或-40℃下反應(yīng)48h，合成路線如下：

手性磷酸結(jié)構(gòu)式為:

式中：Ar為2,4,6-三異丙基苯基。