[發明專利]一種治療骨癌的藥物塞卡替尼的制備方法

在審

• 申請號: 201711485488.1
• 申請日: 2017-12-30
• 公開（公告）號: CN107987064A
• 公開（公告）日: 2018-05-04
• 發明（設計）人: 王兆舉
• 申請（專利權）人: 王兆舉
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

所屬技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種治療骨癌的藥物塞卡替尼的制備方法。

背景技術

塞卡替尼(Saracatinib)是由阿斯利康公司研發的小分子Src酪氨酸激酶抑制劑。臨床研究表明，一種治療骨癌的藥物塞卡替尼可通過抑制Src激酶在實體腫瘤形成過程中的過度表達，因而在骨癌、胃癌及胰腺癌等實體瘤的治療中有著良好的應用前景。

發明內容

一種治療骨癌的藥物塞卡替尼的制備方法；本發明制備工藝過程簡潔，原料易得，經濟環保，產品收率與產品純度高，有利于實現工業化，降低了生成成本，適于大批量生產，尋求的新的制備方法對于塞卡替尼的經濟技術發展很有意義。

為實現上述目的，本發明的技術方案實施如下：

一種治療骨癌的藥物塞卡替尼的制備方法，所述治療骨癌的藥物塞卡替尼化學名稱為N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊環-4-基)-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氫-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺,其化學式為C₂₇H₃₂ClN₅O₅，其結構式為：

制成所述治療骨癌的藥物塞卡替尼的制備方法包括以下工藝步驟：

（1）將2,3-二羥基氯苯①與7-甲氧基-5-氧鈉-4-氨基喹唑啉②在50%的氫氧化鈉溶液存在下混合攪拌，發生烷基化反應，生成N-（1,2-二羥基-3-苯基）-7-甲氧基-5-氧鈉-4-喹唑啉胺③；

（2）將步驟（1）生成的N-（1,2-二羥基-3-苯基）-7-甲氧基-5-氧鈉-4-喹唑啉胺③與甲二醇混合，在80%的濃硫酸存在下混合攪拌，迅速加熱至一定溫度，發生分子間的脫水反應，生成N-（1,3-苯并二氧戊環-4-基）-7-甲氧基-5-氧鈉-4-喹唑啉胺④；

（3）將步驟（2）生成的N-（1,3-苯并二氧戊環-4-基）-7-甲氧基-5-氧鈉-4-喹唑啉胺④中加入催化劑，充分攪拌，并慢慢通入氯氣，發生氯代反應，生成N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊環-4-基）-7-甲氧基-5-氧鈉-4-喹唑啉胺⑤；

（4）將步驟（3）生成的N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊環-4-基）-7-甲氧基-5-氧鈉-4-喹唑啉胺⑤在90%的鹽酸存在下發生酸化反應，生成N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊環-4-基）-7-甲氧基-5-羥基-4-喹唑啉胺⑥；

（5）將步驟（4）生成的N-（5-氯-1,3-苯并二氧戊環-4-基）-7-甲氧基-5-羥基-4-喹唑啉胺⑥與4-羥基-四氫-2H-吡喃⑦混合，加入催化劑，充分攪拌后加熱至一定溫度范圍內，發生醚化反應，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊環-4-基)-7-甲氧基-5-[(四氫-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑧；

（6）將步驟（5）生成的N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊環-4-基)-7-甲氧基-5-[(四氫-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑧與水、酸性溶液充分混合，在一定壓強、一定溫度下發生反應，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊環-4-基)-7-羥基-5-[(四氫-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑨；

（7）將步驟（6）生成的N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊環-4-基)-7-羥基-5-[(四氫-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺⑨與（4-甲基-1-哌嗪基）乙烷⑩混合，在酸性溶液存在下迅速加熱至一定溫度，發生分子間的脫水反應，生成N-(5-氯-1，3-苯并二氧戊環-4-基)-7-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙氧基]-5-[(四氫-2H-吡喃-4-基)氧基]-4-喹唑啉胺?，即治療骨癌的藥物塞卡替尼。

所述步驟（2）中的反應溫度為140℃。

所述步驟（3）中的催化劑為氯化鐵。

所述步驟（5）中的催化劑三氧化二鋁，反應溫度為240～260℃。

所述步驟（6）中的酸性溶液為40%的稀硫酸溶液，所述反應壓強為2～3MPa，所述反應溫度為175℃。

所述步驟（7）中的酸性溶液為75%的硫酸溶液，所述反應溫度為140℃。

其化學反應式為：

本發明與現有技術相比，具有以下有益效果：