[發明專利]Aurora激酶抑制劑在制備抑制腫瘤微環境藥物方面的應用

有效

• 申請號: 201711484814.7
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN108078991B
• 公開（公告）日: 2021-02-19
• 發明（設計）人: 龍梓潔;劉強;魯桂;王君丹;龍亮
• 申請（專利權）人: 中山大學附屬第三醫院
• 主分類號: A61K31/517
• 分類號: A61K31/517;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 韓建偉;謝湘寧

本發明提供了一種Aurora激酶抑制劑在制備抑制腫瘤微環境藥物方面的應用，Aurora激酶抑制劑包括式(I)所示的化合物、該化合物藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構體或前藥，上述Aurora激酶抑制劑具有抑制腫瘤微環境，以及克服耐藥性及后期腫瘤復發的效果，具有更廣闊的前景以及更優越的治療效果。

技術領域

本發明涉及Aurora激酶領域，具體而言，涉及一種Aurora激酶抑制劑在制備抑制腫瘤微環境藥物方面的應用。

背景技術

Aurora A(AURKA)激酶屬于蘇氨酸/絲氨酸激酶家族，其調節復雜的生物學過程，在控制中心體成熟和分裂以及紡錘體功能中具有重要作用。此外，AURKA是維持胚胎干細胞自我更新的重要元件，敲除AURKA顯著減弱胚胎干細胞的自我更新，并誘發細胞分化。

越來越多的研究表明AURKA可作為一項與腫瘤發生和惡化密切相關的分子標記。在乳腺癌、胃癌、肝癌、食管癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、膀胱癌及血液系統腫瘤，均發現AURKA的異常高表達，并預示了不良的預后。AURKA激酶的過度表達可促進腫瘤細胞增殖，抑制凋亡，并加快細胞的轉移。反之，抑制AURKA激酶的表達可抑制腫瘤的發展進程。另有報道證實AURKA在維持白血病、結直腸癌、乳腺癌干性中起關鍵作用，抑制AURKA顯著減弱腫瘤干性功能，進一步提示AURKA在腫瘤的發生發展中起著重要的作用。

骨髓微環境也稱為造血干細胞的土壤。上世紀70年代提出的Niche概念，其一般包括：基質干細胞、細胞外基質、以及多種細胞因子等。骨髓微環境的特征性結構與正常的造血干細胞動員、歸巢以及正常的造血發展密切相關。近年來的研究提示骨髓微環境在白血病的發生發展中至關重要。骨髓微環境的三維作用為白血病細胞提供抵抗化療藥物的作用，也是白血病干細胞賴以生存的基礎，對白血病干細胞的生存、耐藥具有重要意義。

間充質干細胞(MSC,mesenchymal stem cell)是骨髓微環境中的基質干細胞，其與細胞外的物質(細胞因子、鈣離子等)組成了功能上兩方面的含義。一方面，間充質干細胞為白血病細胞提供物理屏障，起到耐藥保護作用，另一方面，其分泌的細胞因子與白血病細胞的表面受體互相作用，激活白血病細胞的增殖通路，甚至促進白血病細胞的跨血管內皮遷移。同時研究發現，白血病細胞的表面受體-整合素β與細胞外的基質相互粘附，繼而相互作用，激活PI3K/AKT等相關通路促進白血病細胞的存活，而幾乎表達于所有白血病細胞表面的CD44分子與間充質干細胞互相作用，介導白血病干細胞的歸巢。此外，白血病細胞分泌的IL-1β、TNF-α等細胞因子抑制正常的造血干細胞生存，而有利于白血病干細胞的生長。白血病細胞在發生發展過程中，將正常的骨髓微環境逐步改造為適合其自身生長的支持環境，最終正常的造血過程受到抑制。

傳統的治療手段，往往只針對白血病細胞，而殘存的髓內異常造血環境為白血病以后的復發和白血病細胞耐藥提供了支持，因此，亟需找到新的治療靶點來逆轉白血病細胞和造血微環境之間的互相作用，不僅僅特異性抑制白血病細胞，更重要的是，能夠切斷其與微環境之間的物理粘附和細胞因子間的聯系，從而提高白血病患者的預后和生存質量。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一種Aurora激酶抑制劑在制備抑制腫瘤微環境藥物方面的應用，以解決現有技術中治療白血病的藥物預后效果差的問題。

為了實現上述目的，本發明提供了一種Aurora激酶抑制劑在制備抑制腫瘤微環境藥物方面的應用，Aurora激酶抑制劑包括式(I)所示的化合物、化合物藥學上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、互變異構體或前藥，

進一步地，腫瘤微環境中的腫瘤類型包括實體瘤和/或及血液系統腫瘤。

進一步地，實體瘤為乳腺癌、胃癌、肝癌、食管癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌及膀胱癌中的任意一種。

進一步地，血液系統腫瘤包括白血病。