[發明專利]一種碳青霉烯類抗生素藥物中間體的合成方法

有效

• 申請號: 201711479929.7
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN108586517B
• 公開（公告）日: 2020-05-29
• 發明（設計）人: 熊春華;張玉紅;韓曉祥;劉占祥;趙國標;徐旋;楊偉強;徐建忠
• 申請（專利權）人: 浙江工商大學;浙江大學;浙江海翔川南藥業有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

本發明公開了一種碳青霉烯類抗生素藥物中間體的合成方法，以(R)?3?羥基丁酸酯為原料，制備了碳青霉烯類抗生素藥物中間體4?AA，該路線原料便宜易得，能夠大量購買。本發明步驟簡單，各步驟的收率高，反應簡單。利用手性柱拆分手性中心，避免了貴金屬手性還原催化劑的使用，本發明具有成本低，收率高，反應條件易得的優勢。

技術領域

本發明涉及一種醫藥技術領域的中間體的合成方法，具體涉及一種碳青霉烯類抗生素藥物中間體的合成方法。

背景技術

青霉烯和碳青霉烯是20世紀80年代研發成功的新型非典型β-內酰胺類抗生素，已上市的品種有亞胺培南(imipenem)、帕尼培南(panipenem)、美羅培南(meropenem)、法羅培南(faropenem)、厄他培南(ertapenem)、比阿培南(biapenem)、多尼培南(doripenem)等，對革蘭陰性和陽性菌、需氧菌、厭氧菌均具有廣譜強效抗菌作用，對β-內酰胺酶穩定，對頭孢菌素耐藥菌也有良好的抗菌作用，現已成為治療重癥感染和多重感染的首選藥物，是抗菌藥物研發的熱點之一。

(3R,4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環丁酮(4-AA)是合成青霉烯和碳青霉烯類抗生素的關鍵中間體，其結構中有3個手性碳原子，因此存在8個立體異構體，如何立體選擇性地構建β-內酰胺環是合成的關鍵和難點。國內已有很多科研機構對4-AA的合成工藝進行了研究，目前雖有少量生產，但尚未取得突破性進展。

目前，4-AA的主要全合成路線以不同原料分類可歸納為以下五條主要的生產路線：

第一種以6-氨基青霉烷酸(6-APA)為原料，但該路線由于原料成本太高、總收率太低不適合工業化生產。

第二種以3-羥基丁酸酯為起始原料，但該路線總收率低，成本偏高。

第三種以乙酰乙酸甲酯為起始原料，以(R)-BINAP-Ru為手性催化劑，因為使用貴金屬催化劑，價格相對較高。

第四種以手性1，3-丁二醇為起始原料，是一條較好的工業化路線，日本企業主要采用這條路線，但國內這種原料尚無生產，不適合國內工業化大生產。

第五種以L-蘇氨酸為起始原料，該路線原料方便易得，反應條件較容易，適合工業化生產，但中間體制備、分離、純化很困難，且使用大量的四氧化三鉛、硝酸鈰作氧化劑，有重金屬污染等缺點。

因此，為解決現有技術中存在的難題，急待找到一條成本低廉、環境友好且適合規模化生產的合成路線。

發明內容

為克服上述的缺點，尤其是重金屬污染，產率低的不足，本發明提出一種碳青霉烯類抗生素藥物中間體的合成方法，該合成方法具有原料易得，各步反應條件穩定溫和，且避免使用手性還原劑的優點。

本發明采用的技術方案如下：

一種碳青霉烯類抗生素藥物中間體的合成方法，包括以下步驟：

(1)以(R)-3-羥基丁酸酯為原料，與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應得到式(Ⅰ)所示的中間體A；

(2)在催化劑作用下，中間體A和氫氣發生氫化加氫反應，得到式(Ⅱ)所示的中間體B；

(3)中間體B與對甲氧基苯胺反應，得到式(Ⅲ)所示的中間體C；

(4)中間體C通過拆分手性中心，得到式(Ⅳ)所示的中間體D；

(5)中間體D水解得到式(Ⅴ)所示的中間體E；