[發明專利]2β,3α,5α-三羥基雄甾-6-酮用于炎癥反應的治療

有效

• 申請號: 201711479663.6
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN109985048B
• 公開（公告）日: 2021-06-29
• 發明（設計）人: 顏光美;銀巍;李媛;張靜夏;林穗珍
• 申請（專利權）人: 廣州市賽普特醫藥科技股份有限公司
• 主分類號: A61K31/568
• 分類號: A61K31/568;A61P29/00
• 代理公司: 廣州文冠倪律知識產權代理事務所(普通合伙) 44348
• 代理人: 倪小敏

本發明公開了2β,3α,5α?三羥基雄甾?6?酮、其氘代物或其藥學上可接受的鹽在制備治療患者的炎癥反應的藥物中的應用。本發明證實了2β,3α,5α?三羥基雄甾?6?酮通過下調炎癥通路關鍵分子NF?κB的表達來抑制小膠質細胞和巨噬細胞的激活，從而能夠用于治療炎癥。

技術領域

本發明涉及2β,3α,5α-三羥基雄甾-6-酮的醫藥新用途，具體涉及2β,3α,5α-三羥基雄甾-6-酮在炎癥反應的治療中的應用。

背景技術

巨噬細胞普遍存在于血液、淋巴和組織中，是固有免疫細胞的一種，是機體的重要的參與天然免疫反應的細胞，具有殺滅細菌、吞噬病原菌、抗原遞呈和分泌細胞因子等多項功能，在病原微生物與衰老細胞的清除、促進和抑制炎癥反應、誘發適應性免疫反應及損傷組織的修復與重構過程中起著重要作用，既可以維持體內平衡狀態，也對疾病的形成與治療過程起重要作用。

不同PAMP（病原相關分子模式）和DAMP（損傷相關分子模式）可激巨噬細胞向不同方向發生極化，形成M1型和M2型巨噬細胞。例如，促炎因子IFN-γ、TNF以及LPS分別通過IFN-γR、TLR等受體及其下游信號通路NF-κB等刺激產生M1型巨噬細胞極化，極化后的巨噬細胞表達大量TNF-α、IL-1、NO、活性氧中間體等促炎因子，具有較強的抗原遞呈能力，同時M1 型巨噬細胞促進Th1 型免疫應答，在炎癥早期促進炎癥反應，殺傷細胞內感染的病原體。而由IL-4、IL-13、免疫復合物、IL-10、糖皮質激素等誘導極化，活化后的M2 型巨噬細胞表達大量IL-10、TGF-β等抑炎因子，具備精氨酸酶1（(Arg1）、CD206、DC-SIGN、甘露醇受體、清道夫受體CD163、CCR2、CXCR1 等多種標志分子表達，M2 型巨噬細胞極化后主要激活Th2型免疫應答，主要參與抗炎反應、促進組織重構、纖維化以及腫瘤發展等病理過程。M1型、M2型巨噬細胞在特定的微環境下可以相互轉換。

M1型巨噬細胞極化的巨噬細胞被認為參與了炎癥性疾病、寄生蟲感染、哮喘、心血管疾病、腫瘤等多種疾病過程，在其中均發揮重要作用。

小膠質細胞(microglia)是中樞神經系統的一種神經膠質細胞，約占整個膠質細胞的5～10%，小膠質細胞被廣泛認為是腦和脊髓中的巨噬細胞，屬于單核吞噬細胞族，是中樞神經系統內的主要免疫效應器。

作為常駐中樞神經系統的免疫效應細胞，小膠質細胞及其介導的神經炎癥在中樞神經系統的損傷及疾病的轉歸過程中起著非常重要的作用。正常情況下，小膠質細胞胞體小，具有細長高度分支的突起，分支上有許多棘狀突起。生理條件下，小膠質細胞處于靜息狀態，發揮免疫監視作用。當中樞神經系統受到炎癥、感染和外傷等因素刺激時，小膠質細胞能迅速被激活繼而介導多種免疫反應。激活的小膠質細胞體積變大、胞體變圓、細胞表面的突起消失，轉變為阿米巴樣巨噬細胞狀態，能夠迅速轉移并吞噬清除凋亡神經元、突觸及細胞碎片等，維持中樞神經系統內環境穩態，延緩神經退行性疾病發展進程。

臨床和神經病理學研究表明激活的小膠質細胞在帕金森病、HIV腦病、多發性硬化和阿茲海默癥等神經退化類疾病的發揮重要作用。同時過多激活或失控的小膠質細胞會引起神經毒性，是促炎因子和氧化應激的重要來源，如一氧化氮（NO)、氧自由基、蛋白水解酶、炎性因子如白介素1（IL-1)、腫瘤壞死因子α（TNF-α)與γ干擾素（INF-γ)等，導致腦組織損傷。同時爆發性分泌大量細胞因子和細胞毒性物質，在損傷所致炎癥后期，則以分泌BDNF等神經營養因子為主，有利于神經元的營養及修復。

發明內容

本發明的發明人意外發現，2β,3α,5α-三羥基雄甾-6-酮通過下調炎癥通路關鍵分子NF-κB的表達來抑制LPS誘導的小膠質細胞和巨噬細胞的激活，從而能夠用于治療炎。