[發明專利]荷葉堿在制備防治非酒精性脂肪肝炎藥物或保健品中應用

在審

• 申請號: 201711477364.9
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN107951886A
• 公開（公告）日: 2018-04-24
• 發明（設計）人: 李風華;楊揚;季光;宗云龍;王凱;周文君
• 申請（專利權）人: 上海中醫藥大學
• 主分類號: A61K31/473
• 分類號: A61K31/473;A61P1/16;A23L33/105
• 代理公司: 上海唯智贏專利代理事務所(普通合伙)31293
• 代理人: 吳瑾瑜

技術領域

本發明屬于醫藥及保健品領域，具體涉及荷葉堿在制備預防或治療非酒精性脂肪性肝炎的藥物或保健品中的應用。

背景技術

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)，是一種慢性代謝性疾病，其疾病進程包括單純性脂肪肝(nonalcoholic fattyliver，NAFL)、脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)和肝硬化(non-alcoholic cirrhosis，NAC)。從NAFL到NAC的轉化過程中，NASH發揮著重要的限速作用，是隱源性肝硬化的重要原因之一。研究發現，NAFLD患者預期壽命縮短，主要源于惡性腫瘤、動脈硬化性心血管疾病和肝硬化。NAFL患者死亡率并不顯著低于NASH，但后者肝病病死率較對照人群顯著增加。臨床上治療NASH的藥物例如噻唑烷二酮類藥物及奧貝膽酸等，在逆轉肝炎的同時，引發充血性心里衰竭和血脂異常加重的不良反應。因此，開展對NASH的防治研究，對于阻止其進一步發展成肝硬化，降低肝硬化、肝癌發生率以及減少不良反應的發生具有重要意義。

荷葉堿(Nuciferine，NF)，分子式為C₁₉H₂₁NO₂，結構如式(1)。荷葉堿系從荷葉(Lotus leaf)中提取的一種阿樸啡類生物堿。

對降脂顆粒干預的NAFLD大鼠進行藥代動力學觀察，結果顯示，大鼠血漿中檢測到濃度較高的有丹參酮IIA、大黃素、綠原酸、白藜蘆醇及荷葉堿5種化合物。體外藥物篩選實驗也表明荷葉堿擁有較好的調節脂質代謝、抗氧化、抗炎等作用。

本發明通過體外細胞實驗、體內非酒精性脂肪性肝炎實驗證實荷葉堿抑制非酒精性脂肪性肝炎的藥理活性。

發明內容

荷葉堿是從傳統中藥荷葉中提取得到的有效中藥單體，在臨床上具有多種藥理活性。本發明發現并證實，荷葉堿具有顯著抑制非酒精性脂肪性肝炎活性，其應用于非酒精性脂肪性肝炎的預防和/或治療，具有效果突出、毒副作用小和價格低廉等優點，醫療應用前景廣闊。

本發明藥理活性研究證實，荷葉堿顯著抑制細胞內炎癥基因IL-1β、IL-6與TNF-α的表達，顯著降低非酒精性脂肪性肝損傷后血清中ALT、AST及ALT/AST比值。荷葉堿可用于預防或者治療非酒精性脂肪性肝損傷。

由此，本發明提供荷葉堿或其藥學上可接受的鹽在制備防治非酒精脂肪肝炎藥物或保健品中應用，所述荷葉堿或其藥學上可接受的鹽用作逆轉肝炎活性成分和/或肝修復活性成分。

所述荷葉堿或其藥學上可接受的鹽通過抑制炎癥相關基因表達、和/或肝細胞修復、和/或肝細胞線粒體修復逆轉肝炎和/或實現肝修復。

所述荷葉堿或其藥學上可接受的鹽通過降低血液中ALT、和/或AST、和/或ALT/AST比值，尤其降低血清中ALT、和/或AST、和/或ALT/AST比值，實現肝細胞修復和/或肝細胞線粒體修復。

所述炎癥相關基因為IL-1β、IL-6或者TNF-α。

本發明還提供一種藥物制劑或者保健品，以上述荷葉堿或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。

所述荷葉堿藥學上可接受的鹽包括荷葉堿與無機酸或者有機酸形成的活性鹽，且該活性鹽為無毒鹽，如乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、十二烷基硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽或者酒石酸鹽。

所述藥物制劑或者保健品還包括任意一種或多種藥學或者保健品上可接受的輔料，所述藥學或保健品上可接受的輔料有載體、賦形劑、崩解劑、調味劑、潤滑劑、粘合劑等。

所述藥物制劑或者保健品還包括輔助活性成分，所述輔助活性成分為輔助預防和/或治療非酒精性脂肪性肝損傷活性成分、保肝活性成分、護肝活性成分、養肝活性成分、輔助保肝活性成分、輔助護肝活性成分或者輔助養肝活性成分。

所述藥物制劑，根據需要制備成具有預防和/或治療作用的藥學上可接受的任意劑型。藥學上可接受的劑型有液體制劑、固體制劑、半固體制劑或者氣體制劑等。固體制劑包括但不限于丸劑、散劑、丹劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、粉劑等；液體制劑包括但不限于口服液、注射液、混懸液、沖劑等；氣體制劑包括但不限于氣霧劑、噴霧等。片劑包括但不限于糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、含片等；膠囊劑包括但不限于硬膠囊劑和軟膠囊劑。