[發明專利]一種卡博替尼的制備方法有效
| 申請號： | 201711475428.1 | 申請日： | 2017-12-29 |
| 公開（公告）號： | CN109988108B | 公開（公告）日： | 2022-04-29 |
| 發明（設計）人： | 葛廣存;張長華;張景樂;劉普根;袁恒立 | 申請（專利權）人： | 江蘇豪森藥業集團有限公司 |
| 主分類號： | C07D215/22 | 分類號： | C07D215/22 |
| 代理公司： | 北京戈程知識產權代理有限公司 11314 | 代理人： | 程偉 |
| 地址： | 222047 *** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 卡博替尼 制備 方法 | ||
1.一種卡博替尼化合物的制備方法，包括：式III化合物與式V化合物在堿性條件性縮合，得到式I化合物卡博替尼化合物，
其中，R1選自C1～C10的烷基，所述堿選自LHMDS、NaHMDS、KHMDS或格氏試劑。
2.根據權利要求1所述的卡博替尼化合物的制備方法，其特征在于，R1選自甲基、乙基、丙基和異丙基。
3.根據權利要求1所述的卡博替尼化合物的制備方法，其特征在于，式III化合物與式V化合物投料摩爾比為1：0.5～5。
4.根據權利要求1所述的卡博替尼化合物的制備方法，其特征在于，式III化合物與式V化合物投料摩爾比為1:0.5～2。
5.根據權利要求1所述的卡博替尼化合物的制備方法，其特征在于，式III化合物與式V化合物投料摩爾比為1:1.2～2。
6.根據權利要求1所述的卡博替尼化合物的制備方法，其特征在于，堿的用量與式III化合物投料摩爾比為1～20：1。
7.根據權利要求1所述的卡博替尼化合物的制備方法，其特征在于，堿的用量與式III化合物投料摩爾比為5～10：1。
8.根據權利要求1所述的卡博替尼化合物的制備方法，其特征在于，堿的用量與式III化合物投料摩爾比為5～8：1。
9.根據權利要求1所述的卡博替尼化合物的制備方法，其特征在于，式IV化合物與對氟苯胺在堿或縮合劑的作用下制備式V化合物，
其中，R2選自C1～C10的烷基或者H。
10.根據權利要求9所述的卡博替尼化合物的制備方法，其特征在于，R2選自H、甲基、乙基、丙基和異丙基。
11.根據權利要求9所述的卡博替尼化合物的制備方法，其特征在于，縮合劑可選EDC·HCl或DCC；堿可選LHMDS、NaHMDS、KHMDS或格氏試劑。
12.根據權利要求9所述的卡博替尼化合物的制備方法，其特征在于，反應溫度為-20℃～80℃。
13.根據權利要求9所述的卡博替尼化合物的制備方法，其特征在于，反應溫度為-10℃～30℃。
14.根據權利要求9所述的卡博替尼化合物的制備方法，其特征在于，反應溫度為20℃～30℃。
15.根據權利要求9所述的卡博替尼化合物的制備方法，其特征在于，縮合劑用量與式IV化合物的摩爾比為1～10：1。
16.根據權利要求9所述的卡博替尼化合物的制備方法，其特征在于，縮合劑用量與式IV化合物的摩爾比為1.2～5：1。
17.根據權利要求9所述的卡博替尼化合物的制備方法，其特征在于，堿用量與式IV化合物的摩爾比為1～20:1。
18.根據權利要求9所述的卡博替尼化合物的制備方法，其特征在于，堿用量與式IV化合物的摩爾比為5～10:1。
19.根據權利要求1所述的卡博替尼化合物的制備方法，其特征在于，式II化合物與4-氨基苯酚在堿的作用下反應制備式III化合物，
其中，X選自F、Cl、Br或I。
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