[發明專利]去氧甘松香醇A及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201711472691.5
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN108059592B
• 公開（公告）日: 2020-10-27
• 發明（設計）人: 徐硯通;吳紅華;高秀梅;應樹松;陳應鵬;劉艷庭;董鵬志;朱彥
• 申請（專利權）人: 天津中醫藥大學
• 主分類號: C07C45/78
• 分類號: C07C45/78;C07C45/79;C07C45/81;C07C49/733;A61K31/122;A61P25/24;A61P25/22;A61P25/18;A61P25/28;A61P25/30;A61P1/00
• 代理公司: 天津市三利專利商標代理有限公司 12107
• 代理人: 李蕊

本發明涉及去氧甘松香醇A及其制備方法與應用，所述去氧甘松香醇A從敗醬科甘松屬植物甘松的根莖中分離純化而得，具有5?羥色胺轉運體(SERT)促進活性，可在制備用于治療抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、強迫癥、神經退行性疾病、藥物成癮性等神經精神疾病以及慢傳輸性便秘、腸道易激綜合征、和功能性腹脹等消化系統功能紊亂疾病的藥物方面進行應用，具有重要的藥物開發價值。

技術領域

本發明涉及一種植物提取物及其制備方法與應用，尤其是去氧甘松香醇A及其制備方法與應用。

背景技術

5-羥色胺轉運體(SERT)是一種對5-HT有高度親和力的跨膜轉運蛋白，約含630個氨基酸殘基，其編碼基因(SLC6A4)分別位于7號和11號染色體上，由跨度約為35kb的14個外顯子組成。SERT蛋白包含12-13個跨膜區，N端及C端位于胞質中，靠近N端處有cAMP依賴性蛋白激酶結合位點，在第三與第四跨膜區之間有一位于細胞外的環狀部分，是N-連接的糖基化位點。

SERT屬于Na⁺/Cl^-依賴型轉運蛋白,主要位于5-HT能神經元。SERT從神經突觸間隙中重新攝取5-HT進入突觸前神經元，直接影響突觸間隙5-HT濃度，改變突觸后受體介導信號的量和作用持續時間。此外，發現SERT在胎盤組織、骨髓、腎、肺、心、腎上腺、肝、甲狀旁腺、甲狀腺、胰腺和小腸等器官亦有分布，提示SERT參與多種生理功能。

SERT是轉運5-HT的重要分子，與情緒、食欲、睡眠、記憶、學習等許多生理心理功能相關，SERT及5-HT表達改變可引起焦慮、抑郁、強迫癥、恐懼癥，甚至精神分裂癥，并與藥物成癮性密切相關；此外，發現SERT在胃腸道功能性疾病中扮演了重要角色，如臨床上慢傳輸性便秘、腸道易激綜合征、功能性腹脹等胃腸功能性疾病，采用針對SERT的抗抑郁藥、抗焦慮藥物取得了療效。

SERT是臨床藥物研發的重要靶點。基于SERT靶點的經典抗抑郁藥多屬于選擇性SERT抑制劑(SSRI)，如氟西汀(Fluoxetine)等；5-羥色胺再攝取促進劑(SSRE)則少有報道，至今已報道SSRE有噻奈普汀(tianeptine)，別名達體朗(stablon)，其化學結構屬三環類抗抑郁藥，臨床主要用于抗抑郁和抗焦慮。實驗研究發現噻奈普汀可促進5-HT再攝取，在神經結構可塑性方面，噻奈普汀對應激/皮質酮誘導的海馬神經元樹突萎縮具有預防作用，能夠對抗應激誘發的海馬前體細胞增殖、海馬體積下降和N-乙酰天冬氨酸濃度下降，并防止杏仁核樹突過度增生。在神經興奮性方面，噻奈普汀能夠克服應激阻斷海馬長時程增強作用，逆轉應激對海馬-前皮層突觸的抑制作用等。在神經保護方面，噻奈普汀能夠降低海馬和顳葉皮層的細胞凋亡。在記憶功能方面，噻奈普汀對應激誘導空間記憶損害具有阻斷作用，增加記憶保留，有助于注意力集中行為，拮抗酒精的有害作用等(McEwen BS,OlieJP.2005.Neurobiology of mood,anxiety,and emotions as revealed by studies of aunique antidepressant:tianeptine.Molecular Psychiatry 10,525–537)。此外，噻奈普汀能使中樞5-HT代謝物5-羥吲哚乙酸升高，推斷可能由于突觸前膜再攝取-5-HT增加后，神經內5-HT分解代謝相應增高有關；噻奈普汀可作用于下丘腦-垂體-腎上腺軸,使下丘腦皮質激素釋放因子及垂體前葉腎上腺皮質激素濃度下降。

噻奈普汀對重度抑郁癥有效，對抑郁癥長期療效優于氟西汀，且安全性高，不良反應少，適合于老年抑郁癥，抗焦慮效果優于氟西汀(胡萌，李臻.2007.噻奈普汀藥理研究和臨床應用進展.廣東醫學28(7)：1192-1193.)噻奈普汀對人體的作用特點包括：對心境紊亂有一定作用，介于鎮靜性抗抑郁藥和興奮性抗抑郁藥之間；對軀體不適，尤其是對于焦慮和心境紊亂有關的胃腸不適有明顯作用；對酒精中毒病人在戒酒期間出現的人格和行為紊亂有一定作用；而且，噻奈普汀對下列方面無不良作用：睡眠和警覺；心血管系統；膽堿能系統(無抗膽堿能癥狀)；藥物成癮。以上研究提示了5-羥色胺再攝取促進劑(SSRE)在臨床應用中的特點和優勢。