[發明專利]鹽酸胺碘酮的制備方法

在審

• 申請號: 201711472369.2
• 申請日: 2017-12-29
• 公開（公告）號: CN109988131A
• 公開（公告）日: 2019-07-09
• 發明（設計）人: 范敏華;施海峰;周勝軍
• 申請（專利權）人: 浙江普利藥業有限公司;海南普利制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D307/80
• 分類號: C07D307/80
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及鹽酸胺碘酮的制備方法，其中間體2?丁基苯并呋喃的合成是在催化劑、助催化劑和縛酸劑的作用下，2?典代苯酚與1?乙炔在有機溶劑中發生Sonogashira偶聯環化反應制備得到，其中2?典代苯酚與1?乙炔的摩爾比為1:09～1.3，反應溫度為30℃～60℃，反應時間為12～38小時。本發明較之于現有的生產工藝，簡化了操作，提高了操作的便利性和產品的穩定性。通過催化劑和物料配比的控制，提高了各中間體的純度和收率，產品無需柱層析純化，節省成本的同時提高了生產效率，為工業大規模生產提供了便利。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及鹽酸胺碘酮的制備方法。

背景技術

胺碘酮（Amiodarone）又名乙胺碘呋酮，最初作為冠狀動脈擴張劑問世，1976年Rosenbanm率先將其運用于抗心律失常的治療。胺碘酮毒性極小，靜脈注射致死量是治療劑量的10倍，口服致死劑量大可忽略，長期較大劑量用藥安全性高。鹽酸胺碘酮(ADHC)為胺碘酮的鹽酸鹽，于1984年首先在意大利上市，其結構如下：

鹽酸胺碘酮是第Ⅲ類抗心律失常藥物，臨床上主要用于室上性和室性快速型心律失常，也用于各種器質性心臟病、急性冠狀動脈綜合征等，可作為有癥狀性房顫伴左室功能不全或慢性心衰的一線治療用藥。目前己成為AMI伴室性快速性心率失常、梗死后室性心率失常、心力衰竭伴心律失常、心源性猝死預防的首選藥物。

現有的合成方法中，鹽酸胺碘酮全都是以2-丁基-（4-羥基-3,5-二碘苯甲酰）苯并呋喃為關鍵中間體，經過醚化、成鹽得到的，此關鍵中間體結構如下：

作為鹽酸胺碘酮的關鍵中間體，其合成較為成熟，傳統的合成路線已應用于工業化生產，其路線如下：

此工藝存在以下問題：1、路線長，步驟復雜，操作繁多；2、收率低，成本高；3、三廢多，廢液處理成本高。所以，此路線不再適合當下的工業和環保要求，需要開發更高效綠色的方法。

專利CN104262304和CN1858042對以上合成方法進行改進，開發出一種新的合成方法，路線如下：

此方法較早期工藝有了大幅改進，但是路線方法制備2-丁基苯并呋喃的收率和純度低，從而導致鹽酸胺碘酮的收率和純度大大降低。CN107382925繼續將以上工藝進行改進，純度和收率都有所上升，但是需要用到柱層析純化，不適合工業大規模生產。

發明內容

本發明的目的在于提供一種工藝簡潔、收率高、純度好、無需柱層析純化的鹽酸胺碘酮制備方法鹽酸胺碘酮的制備方法。

為了實現上述發明目的，本發明采用如下技術方案：

一種鹽酸胺碘酮的制備方法，其中間體2-丁基苯并呋喃的合成是在催化劑、助催化劑和縛酸劑的作用下，2-典代苯酚與1-乙炔在有機溶劑中發生Sonogashira偶聯環化反應制備得到，其中2-典代苯酚與1-乙炔的摩爾比為1:09～1.3，反應溫度為30℃～60℃，反應時間為12～38小時。

所述的催化劑是鈀、銠釕、金或鎳。

所述的助催化劑是四丁基氟化銨、四丁基碘化銨、四丁基溴化銨、四乙基碘化銨。

所述的縛酸劑是碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫。

所述的有機溶劑是甲苯、四氫呋喃、二氧六環、乙醇。

本發明較之于現有的生產工藝，簡化了操作，提高了操作的便利性和產品的穩定性。通過催化劑和物料配比的控制，提高了各中間體的純度和收率，產品無需柱層析純化，節省成本的同時提高了生產效率，為工業大規模生產提供了便利。

具體實施方式