[發(fā)明專利]GSK2193874在制備抗膠質(zhì)瘤的藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711461136.2
• 申請(qǐng)日: 2017-12-28
• 公開（公告）號(hào): CN108186641B
• 公開（公告）日: 2019-12-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊偉;吳鵬飛;易良;徐倫山;許民輝
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院(野戰(zhàn)外科研究所)
• 主分類號(hào): A61K31/4709
• 分類號(hào): A61K31/4709;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 11275 北京同恒源知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 趙榮之

本發(fā)明公開了瞬時(shí)感受器電位辣椒素4型(TRPV4)的特異性口服抑制劑GSK2193874在制備抗膠質(zhì)瘤的藥物中的應(yīng)用，擴(kuò)大了GSK2193874的應(yīng)用范圍，提高了其應(yīng)用價(jià)值，給膠質(zhì)瘤的治療帶來了新的希望，并且以GSK2193874作為先導(dǎo)化合物，通過結(jié)構(gòu)修飾或改造提高活性或降低副作用，還有助于進(jìn)一步開發(fā)新的抗膠質(zhì)瘤的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于含有機(jī)有效成分的醫(yī)藥配制品技術(shù)領(lǐng)域，涉及GSK2193874在藥物制備領(lǐng)域的新用途。

背景技術(shù)

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的惡性程度較高的原發(fā)腫瘤，病死率極高，大多數(shù)患者在診斷后一年內(nèi)死亡。該病的治療最大障礙是膠質(zhì)瘤本身的特征——彌漫性侵襲。這一特性使得腫瘤不能完全通過外科手術(shù)切除以及放、化療等手段完全治愈。因而針對(duì)膠質(zhì)瘤侵襲的研究眾多，而且抑制膠質(zhì)瘤的侵襲能夠?yàn)橥耆谐[瘤創(chuàng)造機(jī)會(huì)，很大程度地改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)生存時(shí)間，但目前臨床上仍未有針對(duì)膠質(zhì)瘤侵襲特別有效的治療手段。

瞬時(shí)感受器電位辣椒素4型(TRPV4:transient receptor potential,vanilloidtype 4)屬于TRP超家族的一員，為非選擇型陽離子通道受體。GSK2193874是新發(fā)現(xiàn)的高效特異且口服有效的TRPV4阻滯劑，目前作為一種科學(xué)研究試劑，主要用于TRPV4的阻斷后效應(yīng)的研究。迄今為止，尚無文獻(xiàn)報(bào)道TRPV4及其阻滯劑GSK2193874在膠質(zhì)瘤中的作用。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于考察TRPV4及其阻滯劑GSK2193874對(duì)膠質(zhì)瘤的作用，以期開發(fā)出新的抗膠質(zhì)瘤的藥物，從而為膠質(zhì)瘤的臨床治療提供更多有效的備選藥物。

本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，GSK2193874作為TRPV4的阻滯劑，具有明顯抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞遷移和侵襲的功能，主要通過降低細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的活性以及增加細(xì)胞間緊密連接(ZO-1和Occludin)的途徑進(jìn)而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，在進(jìn)一步的膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)了上述結(jié)論。

因此，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

GSK2193874在制備抗膠質(zhì)瘤的藥物中的應(yīng)用。

進(jìn)一步，所述抗膠質(zhì)瘤是抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。

進(jìn)一步，所述抗膠質(zhì)瘤是通過抑制MMP-9的活性和增加細(xì)胞緊密連接進(jìn)而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。

本發(fā)明的有益效果在于，本發(fā)明公開了TRPV4的阻滯劑GSK2193874用于制備抗膠質(zhì)瘤的藥物的新用途，不僅擴(kuò)大了GSK2193874的應(yīng)用范圍，提高了其應(yīng)用價(jià)值，給膠質(zhì)瘤的治療帶來了新的希望，并且以GSK2193874為先導(dǎo)化合物，通過結(jié)構(gòu)修飾或改造提高活性或降低副作用，還有助于進(jìn)一步開發(fā)新的抗膠質(zhì)瘤的藥物。

附圖說明

為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果更加清楚，本發(fā)明提供如下附圖進(jìn)行說明：

圖1顯示了GSK2193874能夠有效抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，其中A為劃痕實(shí)驗(yàn)結(jié)果，B為Transwell小室穿透實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

圖2顯示了GSK2193874在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中能夠抑制MMP-9的活性和增加細(xì)胞緊密連接進(jìn)而抑制細(xì)胞的遷移和侵襲，其中A為100nM的GSK2193874處理膠質(zhì)瘤細(xì)胞后的免疫蛋白印記實(shí)驗(yàn)結(jié)果，B為100nM的GSK2193874處理膠質(zhì)瘤細(xì)胞后的免疫熒光染色實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

圖3顯示了GSK2193874在皮下接種和原位接種的鼠模型上具有抑制膠質(zhì)瘤的侵襲的功能，其中A為小鼠皮下成瘤的腫瘤實(shí)體和腫瘤體積示意圖，B為小鼠顱內(nèi)成瘤磁共振檢測(cè)結(jié)果以及體積示意圖，C為顱內(nèi)原位成瘤的小鼠大腦的HE染色結(jié)果，D為顱內(nèi)原位成瘤的小鼠生存曲線。

具體實(shí)施方式