[發(fā)明專利]一種雷西納德雜質(zhì)的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711460923.5
• 申請日: 2017-12-28
• 公開（公告）號: CN108047148A
• 公開（公告）日: 2018-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張衛(wèi)鋒;趙樹民;羅林
• 申請（專利權(quán)）人: 北京沃邦醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12;G01N30/02;G01N30/34;G01N30/06;G01N30/14
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種雷西納德雜質(zhì)的制備方法。本發(fā)明所述的制備方法，步驟如下：步驟1，以5?溴?4?(4?環(huán)丙基萘?1?基)?4H?1，2，4?三唑?3?硫醇為起始原料，和2,2?二溴乙酸甲酯(乙酯等酯類)發(fā)生取代反應(yīng)；步驟2，所得產(chǎn)物和氫氧化鋰的水溶液發(fā)生水解反應(yīng)得到2?溴?2?((5?溴?4?(4?環(huán)丙基萘?1?基)?4H?1，2，4?三唑?3?基)硫代)乙酸。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種雷西納德雜質(zhì)的制備方法

背景技術(shù)

雷西納德(lesinurad)，化學名為2-[[5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸，由阿斯利康(AstraZeneca)原研，分別于2015年12月在美國、2016年2月在歐盟上市，商品名Zurampic，是首個上市的尿酸轉(zhuǎn)運蛋白1抑制劑，臨床主要與黃嘌呤氧化酶抑制劑(如別嘌醇、非布司他)聯(lián)用，用于治療痛風相關(guān)的高尿酸血癥，具有較高的安全性，市場前景良好。

雷西納德結(jié)構(gòu)式如下：

其主要通過下面的反應(yīng)路線制備，以4-環(huán)丙基-1-萘基異硫氰酸酯為起始原料，首先與甲酰肼反應(yīng)，然后在碳酸氫鈉的DMF(二甲基甲酰胺)溶液中關(guān)環(huán)形成雷西納德關(guān)鍵中間體5-氨基-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，最后經(jīng)取代，溴代，水解得到雷西納德(1)，合成路線如下：

雷西納德作為原料藥，其中雜質(zhì)的控制是雷西納德質(zhì)量關(guān)鍵所在，因此研究雷西納德的雜質(zhì)合成具有重要意義。

本發(fā)明人研究了多種雷西納德合成工藝，其中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)包括：

2-((5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸甲酯(2)；

2-((4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸甲酯(3)；

2-((5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)磺酰)乙酸(4)；

5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-磺酸(5)；

5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(6)；

2,2-二溴-2-((5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酸(7)

2-((4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸(8)；

2-((5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)亞硫酰基)乙酸(9)；

2-溴-2-((5-溴-4-(4-環(huán)丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫代)乙酸(10)等。