[發(fā)明專利]帕瑞昔布鈉中間體5-甲基-3;4-二苯基異噁唑的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711460880.0
• 申請日: 2017-12-28
• 公開（公告）號: CN108129411A
• 公開（公告）日: 2018-06-08
• 發(fā)明（設計）人: 張衛(wèi)鋒;趙樹民;羅林
• 申請（專利權(quán)）人: 北京沃邦醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D261/08
• 分類號: C07D261/08
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

本發(fā)明涉及一種帕瑞昔布鈉中間體5?甲基?3,4?二苯基異噁唑的制備方法，所述制備方法，步驟如下：步驟1，苯基丙炔基酮為起始原料，首先與甲醇胺鹽酸鹽縮合生成Z構(gòu)型的1?苯基?1?丙炔基?3?甲基?肟；步驟2，Z構(gòu)型的1?苯基?1?丙炔基?3?甲基?肟與氯化碘環(huán)加成反應生成3?苯基?4?碘?5?甲基異噁唑；步驟3，3?苯基?4?碘?5?甲基異噁唑與苯硼酸發(fā)生取代反應生成5?甲基?3,4?二苯基異噁唑。

技術(shù)領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)領域，涉及帕瑞昔布鈉關鍵中間體5-甲基-3,4-二苯基異噁唑的制備方法

背景技術(shù)

帕瑞昔布鈉(parecoxibsodium)是由法瑪西亞公司研發(fā)的第一個可靜脈注射或肌內(nèi)注射用的選擇性COX-2抑制劑,2002年在歐洲獲準上市。在國內(nèi)批準的適應證是術(shù)后疼痛的短期治療。它可以減少手術(shù)患者對麻醉藥的需要量,對多種手術(shù)術(shù)后的止痛有良好療效。其化學名稱為N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)- 苯基]磺酰基]丙酰胺鈉鹽,結(jié)構(gòu)式如下。

5-甲基-3,4-二苯基異噁唑是合成帕瑞昔布鈉的關鍵中間體，同時也是制備伐地昔布的關鍵中間體，市場需求量較大，結(jié)構(gòu)式如下：

現(xiàn)有技術(shù)中，5-甲基-3,4-二苯基異噁唑的合成路線主要有以下幾條：

1.CN1214790C報道了下面的合成路線，合成路線如下所示(3)，該工藝為以1,2-二苯乙酮為起始原料，與鹽酸羥胺形成肟，在丁基鋰/乙酸乙酯存在下，縮合成環(huán)，最后脫水生成5-甲基-3,4-二苯基異噁唑。工藝中用到了丁基鋰，操作比較危險，不適合工藝的放大，同時需要-30℃的低溫，反應條件比較苛刻，工藝中還用到了價格昂貴的三氟乙酸，增加了合成的成本，同時該工藝整體收率也不高。

2.WO2005123701，報道了下面的合成路線，合成路線如下所示，該工藝以1,2- 二苯乙酮為起始原料，首先與四氫吡咯反應，然后進行乙酰化反應，接著環(huán)合反應得到5-羥基-5-甲基-3,4-二苯基異噁唑醇，最后經(jīng)三氟乙酸脫水，得到 5-甲基-3,4-二苯基異噁唑。該工藝最終收率較高，但工藝也用到了價格昂貴的三氟乙酸，不適合工藝的放大，同時該工藝第二步乙酰化反應時間較長，需要 24小時。

3.EP1550658，報道了下面的合成路線，合成路線如下所示，以1-苯基丙酮為起始原料，首先與四氫吡咯反應，接下來的成環(huán)反應利用腈氧化物與烯烴發(fā)生 [3+2]環(huán)加成反應得到5-羥基-5-甲基-3,4-二苯基異噁唑醇，最后經(jīng)鹽酸脫水得到5-甲基-3,4-二苯基異噁唑。路線的問題有：起始原料1-苯基丙酮是易制毒品，不容易得到；同時苯腈氧化物不易得到，需要自己制備。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明報道了一條新穎的帕瑞昔布鈉關鍵中間體5- 甲基-3,4-二苯基異噁唑合成新工藝，該工藝起始原料易得，反應條件溫和，反應時間較短，收率較高。

本發(fā)明的合成路線如下：

本發(fā)明的制備方法，步驟如下：

步驟1，

苯基丙炔基酮為起始原料，首先與甲醇胺鹽酸鹽縮合生成Z構(gòu)型的1-苯基-1-丙炔基-3-甲基-肟；

步驟2，

Z構(gòu)型的1-苯基-1-丙炔基-3-甲基-肟與氯化碘環(huán)加成反應生成3-苯基-4-碘-5-甲基異噁唑；

步驟3，

3-苯基-4-碘-5-甲基異噁唑與苯硼酸發(fā)生取代反應生成5-甲基-3,4-二苯基異噁唑。