[發(fā)明專利]TLR8激活劑在制備結(jié)核疫苗佐劑中的用途及其制備的結(jié)核疫苗

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711459910.6
• 申請日: 2017-12-28
• 公開（公告）號: CN108096576B
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 唐軍;秦川;占玲俊;孫萌萌
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動物研究所
• 主分類號: A61K39/39
• 分類號: A61K39/39;A61K39/04;A61P31/06
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11250
• 代理人: 張倩倩

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及TLR8激活劑在制備結(jié)核疫苗佐劑中的用途及其制備的結(jié)核疫苗。所述TLR8激活劑具有如下所示的結(jié)構(gòu)式：本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)，TLR8激活劑TL8?506在免疫小鼠受到結(jié)核分枝桿菌攻擊時能提供保護(hù)效果，即可以作為結(jié)核疫苗的佐劑；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TLR8激活劑TL8?506聯(lián)合氫氧化鋁凝膠相比氫氧化鋁凝膠在免疫小鼠受到結(jié)核分枝桿菌攻擊時能提供更強(qiáng)的保護(hù)效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及TLR8激活劑在制備結(jié)核疫苗佐劑中的用途及其制備的結(jié)核疫苗。

背景技術(shù)

結(jié)核病(tuberculosis，TB)是由結(jié)核分枝桿菌(M.tuberculosis，MTB)引起的傳染性疾病，嚴(yán)重危害人類健康。結(jié)核病是繼艾滋病之后、在全世界由單一傳染性病原體引起的最大殺手。目前，全世界有1/3的人口感染過MTB。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，近年全球每年約有900萬人新發(fā)結(jié)核病，150萬人死亡。我國是全球22個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，發(fā)病人數(shù)僅僅次于印度，居世界第二。卡介苗(Bacillus Calmette Guérin，BCG)是目前唯一批準(zhǔn)使用的人用結(jié)核病疫苗，盡管其對兒童粟粒性結(jié)核病和結(jié)核性腦膜炎具有一定的預(yù)防效果，但是其對成年人肺結(jié)核的預(yù)防效果并不理想。而且，結(jié)核菌多藥耐藥菌株和廣泛耐藥菌株的出現(xiàn)、免疫缺陷疾病與結(jié)核病并發(fā)、流動人口的增加等因素，使得全球的結(jié)核病疫情形勢更加嚴(yán)峻。因此，研究新型的結(jié)核疫苗具有重要意義。

疫苗佐劑是能夠非特異性地改變或增強(qiáng)機(jī)體對抗原的特異性免疫應(yīng)答、發(fā)揮輔助作用的一類物質(zhì)。佐劑能夠誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生長期、高效的特異性免疫反應(yīng)，提高機(jī)體保護(hù)能力，同時又能減少免疫物質(zhì)的用量，降低疫苗的生產(chǎn)成本。Toll樣受體(TLR)是表達(dá)于多種細(xì)胞的一類模式識別受體，可以識別病原體，如細(xì)菌、病毒和寄生蟲等的分子模式。人類共有10類TLR受體，分別識別高度保守的微生物分子模式。在識別病原體后，TLR受體與其配體相互作用觸發(fā)下游信號級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子和趨化因子分泌，上調(diào)MHC分子及共刺激分子，從而架起宿主抵御病原體攻擊時固有免疫識別與適應(yīng)性免疫應(yīng)答(即：特異性T、B淋巴細(xì)胞反應(yīng))之間的橋梁。因此，TLR受體激動劑廣泛應(yīng)用于疫苗的佐劑。

然而，目前尚未見TLR8受體激動劑用于制備結(jié)核疫苗佐劑的相關(guān)報道，這可能是由于以下原因：首先，TLR7與TLR8在細(xì)胞內(nèi)定位、配體類型(ssRNA等)、下游通路等方面很類似，特異性不強(qiáng)的激活劑如R848能同時激活TLR7和TLR8，誘導(dǎo)二者同時活化所導(dǎo)致的免疫反應(yīng)，但TLR7與TLR8之間所存在的差異，以及二者間的相互作用，使得單獨(dú)研究特異性激活TLR8的體內(nèi)效應(yīng)成為一個有待解決的問題。其次，小鼠作為最廣泛使用的實(shí)驗(yàn)動物，其TLR8在功能上與人TLR8有較顯著的差異，不能直接作為TLR8功能研究的體內(nèi)模型。

發(fā)明內(nèi)容

為此，本發(fā)明提出TLR8激活劑在制備結(jié)核疫苗佐劑中的用途，進(jìn)而提供其制備的結(jié)核疫苗。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：

第一方面，本發(fā)明提供TLR8激活劑在制備結(jié)核疫苗的佐劑中的用途。

優(yōu)選地，上述用途，所述TLR8激活劑具有如下所示的結(jié)構(gòu)式：

第二方面，本發(fā)明還提供一種結(jié)核疫苗的佐劑，包括以下成分：TLR8激活劑，鋁鹽。

優(yōu)選地，上述佐劑，所述TLR8激活劑具有如下所示的結(jié)構(gòu)式：

進(jìn)一步優(yōu)選地，上述佐劑，所述鋁鹽為氫氧化鋁凝膠。

進(jìn)一步優(yōu)選地，上述佐劑，所述佐劑中，

0.28重量份，氫氧化鋁凝膠5重量份。

第三方面，本發(fā)明還提供上述佐劑在制備結(jié)核疫苗中的用途。