[發明專利]具有造影功能的可載藥多羥基聚合物栓塞微球及其制備方法

有效

• 申請號: 201711459508.8
• 申請日: 2017-12-28
• 公開（公告）號: CN107854720B
• 公開（公告）日: 2020-12-08
• 發明（設計）人: 張寧;王鶴明;柳小平;汪青松
• 申請（專利權）人: 蘇州恒瑞迦俐生生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61L24/04
• 分類號: A61L24/04;A61L24/00
• 代理公司: 無錫市大為專利商標事務所(普通合伙) 32104
• 代理人: 殷紅梅;張仕婷

1.具有造影功能的可載藥多羥基聚合物栓塞微球的制備方法，其特征是：具有造影功能的可載藥多羥基聚合物栓塞微球為具有生物相容性的功能化大分子通過交聯單體碘取代的烯類衍生物交聯聚合形成栓塞微球；其主鏈為具有1，2-二醇或1，3-二醇官能團結構的聚合物或天然多糖大分子，且至少含有一分子烷基烯酸衍生物修飾，側鏈為碘取代的烯類衍生物交聯單體，該單體含有帶電荷的羧基或者磺酸基團；

所述碘取代和帶羧基或磺酸基團的烯類衍生物交聯單體包括單碘或多碘取代和帶羧基或磺酸基團的丙烯酸酯類或丙烯酸酐類脂肪族衍生物、含有二碘或三碘取代和帶羧基或磺酸基團的芳香族丙烯酸酯或丙烯酰胺衍生物、單碘或多碘取代和帶羧基或磺酸基團的丙烯酰基含氮雜環衍生物或丙烯酰基修飾的甲狀腺素衍生物；

所述制備方法的步驟如下：

（1）碘取代的烯類衍生物交聯單體的合成：于四口燒瓶中加入30~80g氫氧化鈉和300~600mL純化水攪拌形成溶液，緩慢滴加100~300g碘取代和帶羧基/磺酸基團的氨基或羥基衍生物的二甲基亞砜溶液，攪拌均勻后在-5~15℃下緩慢滴加30~100g烷基烯酰氯或其衍生物，滴加結束后繼續攪拌0.5~1h；向反應后的溶液加入飽和氯化鈉溶液洗滌，用乙酸丁酯萃取，萃取液經除水、過濾、濃縮后通過柱層析法純化得到碘取代和帶羧基或磺酸基團的烷基烯類衍生物交聯單體；

所述烷基烯酸衍生物具體為烷基烯酸酰胺的醛或縮醛，具體為N-丙烯酰胺基二甲基乙縮醛、N-丙基丙烯酰胺基乙醛、N-乙基丙烯酰胺基二甲基丁縮醛；

（2）小分子交聯劑的合成：于四口燒瓶中加入30~80g的氫氧化鈉和300~600mL純化水攪拌形成溶液，然后在15~20℃下緩慢加入100~150g氨基醛或縮醛衍生物，攪拌均勻后在-5~10℃下緩慢滴加50~200g烷基烯酰氯或其衍生物，滴加結束后繼續攪拌0.5~1h；向反應后的溶液加入飽和氯化鈉溶液洗滌，用甲基叔丁基醚萃取，萃取液經除水、過濾、濃縮后通過柱層析法純化得到小分子交聯劑烷基烯酸酰胺的醛或縮醛；

（3）功能化多羥基聚合物中間體的合成：將100~200g多羥基聚合物加入至含有1000~2000mL純化水的燒瓶中，加熱至90~100℃攪拌溶解，待其形成均一的溶液體系后，降溫至15-25℃，再加入2~10g步驟（2）制備所得烷基烯酸酰胺的醛或縮醛，攪拌后再滴加100~500mL質量濃度為36%的鹽酸，滴加結束后10~30℃恒溫攪拌3~7h；

反應結束后滴加1~10mol/L的氫氧化鈉溶液調節體系pH值至6.5~8.5，最后濃縮至粘度達到1500cps以上制得所需功能化多羥基聚合物中間體；

（4）具有造影功能的可載藥多羥基聚合物栓塞微球的合成：將50~150g步驟（1）制備所得碘取代和帶羧基或磺酸基團的烯類衍生物交聯單體加入250~500mL二甲基亞砜攪拌，再加入1~10g引發劑過硫酸鉀水溶液并在15~25℃下攪拌充分溶解，再將此溶液緩慢加入到200~500g步驟（3）制備所得功能化多羥基聚合物中間體中，攪拌均勻后得到聚合物單體均相溶液備用；

另在四口燒瓶中加入2~5L乙酸丁酯，調節轉速200-400rpm，加入5~25g醋酸丁酸纖維素，通入N₂，加熱體系溫度至40~80℃，然后控制20~30g/min的速度滴加聚合物單體均相溶液，滴加完畢后加入5~25mL四甲基乙二胺TMEDA，控制溫度50~80℃，保溫2~6小時進行反應；反應結束后，收集固體顆粒，依次用乙酸丁酯、丙酮清洗，過濾后再經過50~70℃，-0.1～-0.08MPa下真空干燥1~4h得到具有造影功能的可載藥多羥基聚合物栓塞微球干球；

（5）溶脹分篩：對步驟（4）所得具有造影功能的可載藥多羥基聚合物栓塞微球經溶脹、分篩可得到不同規格的具有造影功能的可載藥多羥基聚合物栓塞微球。

2.如權利要求1所述具有造影功能的可載藥多羥基聚合物栓塞微球的制備方法，其特征是：所述1，2-二醇或1，3-二醇官能團結構的聚合物或天然多糖大分子具體為聚乙烯醇、聚乙二醇、直鏈淀粉、透明質酸、殼聚糖或羥甲基纖維素。