[發明專利]具有高密度元素的自顯影栓塞微球及其制備方法

有效

• 申請號: 201711458746.7
• 申請日: 2017-12-28
• 公開（公告）號: CN108114308B
• 公開（公告）日: 2021-08-06
• 發明（設計）人: 黃漢輝;王鶴明;汪青松;徐偉春
• 申請（專利權）人: 蘇州恒瑞迦俐生生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61L24/00
• 分類號: A61L24/00;A61L24/02;A61L24/06;C08F261/04
• 代理公司: 上海漢聲知識產權代理有限公司 31236
• 代理人: 胡晶

本發明涉及一種具有高密度元素的自顯影栓塞微球及其制備方法，屬于藥物技術領域。栓塞微球通過化學鍵的方式引入高密度的元素實現了自顯影功能，具有不透X線特性。該栓塞微球還具有較大彈性及良好分散性，使用操作簡單，可用于多種微創介入治療。本發明產品與非自顯影的栓塞微球相比，使用該高密度元素的自顯影栓塞微球既能方便醫生臨床使用操作，又能避免造影劑的使用帶來的額外風險；與含碘的顯影微球相比，操作工藝簡單，便于生產；與物理包埋法相比，高密度元素與微球通過化學鍵結合，結構穩定，而物理包埋法顯影物質會從微球中滲出，不穩定。

技術領域

本發明涉及一種具有高密度元素的自顯影栓塞微球及其制備方法，該栓塞微球通過化學鍵的方式引入具有高密度的元素實現了自顯影功能，具有不透X線特性，屬于藥物技術領域。

背景技術

近年來介入栓塞治療在臨床醫學中發揮著越來越重要的作用，在治療毛細血管瘤、動靜脈畸形、動靜脈瘺、富血管腫瘤以及子宮肌瘤等疾病中起到了不可替代的作用。它的應用使得一些原本危險性很大的手術得到了更為安全的治療，但作為血管栓塞劑，其最大缺點就是缺乏X線透視的可視性，栓塞過程需借助造影劑顯影，容易造成誤栓塞。

目前用于臨床的栓塞微球基本上在X光下不顯影，往往需要加入顯影劑后才能使醫生看清栓塞的位置，運用起來也相當復雜。為了提高栓塞的效果及便利性，本發明通過交聯單體烷基烯酸衍生物及具有高密度元素的化合物，與具有生物活性的功能大分子交聯聚合制備一種自顯影的栓塞微球，既方便了醫生操作，又降低了治療成本和副作用，具有廣泛的應用前景。

通過對現有專利的搜索，EP1810698描述了一種將PVA水凝膠栓塞微球裝載碘化油以使其不透射線，該工藝最終的滅菌過程在100℃以上的水溶液中進行，非透射碘化油在約120℃的條件下減壓滅菌不會對其產生不利影響，但這種方法不能控制造影劑從微球中溶出，從顯影的穩定性考慮具有一定的局限性。

Yeum等（MaterEng，2005，290(1):78-84）利用物理包埋法制備出聚醋酸乙烯酯/銀復合微球；Plerre等（Radiology，2000，214(1):113-119）制備出包埋鉭粉的聚丙烯腈水凝膠微球；Liweixin等（J Fourth Mil Med Univ 2001，22(19)）通過明膠中加入硫酸鋇，用超聲處理使其混合均勻，制成硫酸鋇-明膠溶液，緩慢滴入液體石蠟中，迅速降溫，洗脫液體石蠟，提取明膠微球。上述物理方法制備的微球在X光下均可顯影，但因金屬或金屬化合物會從微球中滲出，該顯影微球隨著時間的延長顯影效果會逐漸降低。

CN105517580 A中提供了一種可顯影微球的制備方法。其水凝膠微球在羰基二咪唑或碳化二亞胺親核取代活化下，與含碘化合物通過化學反應制備可顯影微球，該種方法不對微球的大小、球形、含水量、壓縮性等物理性質產生影響。但該工藝反應步驟較長、使用原料種類較多，且原料殘留不易除去；另外該工藝中使用二氯甲烷毒性溶劑，殘留對健康影響較大。

發明內容

本發明的目的在于克服上述不足之處，提供一種具有高密度元素的自顯影栓塞微球及其制備方法，該栓塞微球在普通微球的基礎上通過化學鍵的方式引入具有高密度的元素實現了自顯影功能，具有不透X線特性；該栓塞微球還具有較大彈性及良好分散性，使用操作簡單，可用于多種微創介入治療。

本發明的技術方案：具有高密度元素的自顯影栓塞微球，其主鏈上具有1，2-二醇或1，3-二醇結構且主鏈上具有至少兩個縮醛結構或至少兩個酯類結構。

本發明的主要原理是：具有生物相容性的功能化大分子和交聯劑在攪拌槳剪切力作用下，在有機溶劑中分散成細小的液滴，再在一定溫度下通過引發劑引發生成自由基，在液滴內部進行自由基聚合交聯形成水凝膠的中間體后，再與高密度元素的化合物通過化學鍵結合后制得具有高密度元素的自顯影栓塞微球。