[發明專利]一種10-脫乙酰基巴卡丁III的純化方法

在審

• 申請號: 201711458273.0
• 申請日: 2017-12-28
• 公開（公告）號: CN109970689A
• 公開（公告）日: 2019-07-05
• 發明（設計）人: 陳海;劉大偉;沈健增;李枝玲
• 申請（專利權）人: 江蘇漢邦科技有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14;B01D15/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種10?脫乙酰基巴卡丁 III的純化方法，該方法采用超臨界流體色譜，分離純化得到99%以上的產品。本發明大幅提高了分離效率，產品收率較高，產品的穩定性比較好，溶劑消耗低，后處理能耗低，從而提高了效率，降低產品成本，而且可以很方便的放大到工業級。

技術領域

本發明涉及一種化合物的純化方法，尤其涉及一種10-脫乙酰基巴卡丁 III的純化方法，屬于色譜領域。

背景技術

10-脫乙酰基巴卡丁 III（10-DAB III）是紅豆杉樹種中主要存在的一個結構單體，可以作為合成腫瘤藥物紫杉醇和多西紫杉醇的中間體。紫杉醇和多西紫杉醇在臨床上已經被用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌等治療，療效較好，毒副作用小，逐步成為抗腫瘤一線藥。隨著癌癥病人的逐年增多，對紫杉醇和多西紫杉醇的需求日益加劇，對其原料的需求更大。以往獲得紫杉醇都是從天然紅豆杉的木質中提取分離，而用木質提取需要砍伐紅豆杉，由于紅豆杉樹資源的局限性和提取成本偏高等不利因素嚴重阻礙行業的發展。為了滿足市場需求，半合成獲取紫杉醇和多西紫杉醇已經成為大部分制藥企業獲得原料的首選方式，而半合成最重要的前體物就是10-DAB III,它廣泛分布于多種類型的紅豆杉樹葉中，樹葉本身就是可再生資源，所以如何高效快捷低成本的從紅豆杉枝葉中提取出高純度的10-DABIII中間體成為行業焦點。

目前，關于10-DAB III提取分離的文獻和專利很多，基本上都是采用提取，分離，結晶三個步驟，真正影響產品回收率和純度的主要還是分離和結晶這兩個步驟。隨著市場的競爭和溶劑成本的增加，如何簡化分離純化工藝，減少有機溶劑的使用量，提高分離效率，成為控制成本的主要思路。

中國專利申請號02136678公開了從乙醇提取過的紅豆杉枝葉殘渣中提取10-DABIII的方法，并采用了正相色譜進行分離得到純品10-DAB III，該分離純化方法中雖然得到了制備液相色譜分離過程，但所采用的溶劑體系和梯度洗脫手段在規模化生產中顯得較為復雜，分離效率低下，溶劑消耗大。因為10-DAB III被提取到一定純度的情況下，在常規溶劑里的溶解能力降低，該專利中提到的乙酸乙酯實際并不能很好的溶解半成品10-DABIII，因為要產業化利用制備液相色譜分離必須要找到合適的流動相體系。

此外，中國專利公開號CN1473821A公開了一種提取10-DAB III的方法，該專利采用常規的硅膠層析分離提取10-DAB III,方法耗時、溶劑使用量大，而且硅膠使用率低，廢物排放多，造成生產成本較高。

發明內容

本發明的目的在于提供一種利用超臨界流體色譜分離純化10-脫乙酰基巴卡丁III方法。

一種10-脫乙酰基巴卡丁 III的純化方法，其特征在于：使用超臨界流體色譜，經色譜純化得到純度99％以上的產物，該方法包括下述步驟：

a.將溶于流動相的10-脫乙酰基巴卡丁III粗品吸附在固定相上；

b.用輸液泵將流動相吸入色譜柱進行洗脫；

c.收集10-脫乙酰基巴卡丁III；

所述色譜柱是使用兩種不同類型的固定相的兩根色譜柱串聯。

所述固定相為鍵合硅膠，優選固定相粒徑為3～200μm，更優選為5～50μm，進一步優選5～10μm，最優選10μm。固定相孔徑為50～500 ?，優選為60～400 ?。優選固定相的形狀為無定型或球型，更優選為球型。

所述流動相是超臨界二氧化碳與高極性有機溶劑的混合物，其中超臨界態二氧化碳占的體積百分比大于60％，優選為70％～99.9％。所述的高極性有機溶劑為C1～C4的醇、乙腈或其混合物，所述C1～C4的醇為甲醇、乙醇或者異丙醇。