[發明專利]慢性阻塞性肺病的尿液蛋白標志物及其在早期診斷中的用途

有效

• 申請號: 201711455999.9
• 申請日: 2017-12-28
• 公開（公告）號: CN109975553B
• 公開（公告）日: 2020-10-09
• 發明（設計）人: 高友鶴;黃鶴
• 申請（專利權）人: 北京師范大學
• 主分類號: G01N33/68
• 分類號: G01N33/68
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

本發明涉及慢性阻塞性肺病的尿液蛋白標志物及其在早期診斷中的用途。具體而言，本發明涉及慢性阻塞性肺病尿蛋白標志物在人慢性阻塞性肺病早期診斷中的用途，所述尿蛋白標志物選自載脂蛋白A?IV、維生素D結合蛋白、血纖維蛋白溶酶原、胎球蛋白A、腦酸溶性蛋白?1、三葉因子?1、基質重塑關聯蛋白?8、二磷酸核苷激酶B、左旋乳酸脫氫酶B鏈、磷酸甘油酸激酶?1、Na(+)/H(+)交換調節因子?3、半乳凝素?3結合蛋白及其組合。本發明提供的尿液蛋白標志物可以對慢性阻塞性肺病進行早期診斷，提高COPD診斷水平并進行及時治療。

技術領域

本發明涉及臨床醫學；涉及人慢性阻塞性肺病相關的尿液蛋白標志物。具體而言，本發明涉及利用慢性阻塞性肺病大鼠疾病模型和質譜分析蛋白組學技術獲得的人慢性阻塞性肺病診斷相關的尿液蛋白標志物，及其用途。

背景技術

疾病標志物是與疾病進程相關的可監測變化，對于疾病診斷、病程監測、疾病預后預測和治療效果評估等具有重要意義。

與血液相比，尿液中沒有穩態機制的調控，是機體的代謝產物，富集機體的各種變化，可以用無創的方式大量獲得，是理想的疾病標志物來源，在疾病的早期診斷上具有重大的臨床應用前景^[1-2]。

在蛋白質組學廣泛深入到醫學界各個研究領域的同時，尿液蛋白質組學也取得了較大進展，在尋找疾病早期診斷性標志物、探索疾病發生發展的機制方面取得了重要的研究進展。

慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pu1monary Disease，COPD)是一種以不完全可逆的氣流受限為特征的重大慢性呼吸系統疾病，其發病率高，死亡率高，目前是全世界范圍內導致死亡的第三大病因，堪稱“沉默殺手”，已成為全球重大的公共衛生問題^[3-4]。

肺功能檢查是臨床上診斷和評估COPD的金標準，是判斷氣流受限的主要指標。但是，在COPD發病的早期，通常無明顯呼吸道癥狀和氣流受限的癥狀，所以僅靠肺功能檢查很難在COPD早期進行確診，而一旦出現氣流受限，患者肺功能將出現不可逆的損傷。此外，COPD是一種復雜的疾病，表現出3種病癥，即黏液分泌過多、肺氣腫和細支氣管炎，每種病癥都能導致氣流阻塞，患者臨床表現多樣，部分患者肺功能正常卻存在臨床癥狀和影像異常，部分患者無明顯呼吸道癥狀但存在氣流受限^[4-7]。綜上，對于COPD的早期診斷和及時精準治療不能只通過肺功能檢查確定。我們希望能夠探索新的指標，提高對COPD的早期診斷水平，以便對患者進行及時、精準治療。

發明內容

鑒于本領域的上述需求，根據本公開的一些實施方案，提供了選自以下的蛋白的鑒定試劑在制備用于受試者的慢性阻塞性肺病早期診斷的試劑中的用途：載脂蛋白A-IV、維生素D結合蛋白、血纖維蛋白溶酶原、胎球蛋白A、腦酸溶性蛋白-1、三葉因子-1、基質重塑關聯蛋白-8、二磷酸核苷激酶B、左旋乳酸脫氫酶B鏈、磷酸甘油酸激酶-1、Na(+)/H(+)交換調節因子-3、半乳凝素-3結合蛋白及其組合。

在一個具體的實施方案中，所述的早期是指患有慢性阻塞性肺病的患者，還未出現明顯呼吸道癥狀或有輕微癥狀但未出現氣流受限的時間段。具體而言，所述早期是指患有慢性阻塞性肺病的受試者，使用支氣管擴張劑后的1秒鐘用力呼氣量FEV₁/用力肺活量FVC70％，即肺功能檢查不能確定存在不可逆的氣流受限的時間段。在該時間段會出現早期損傷，即未達到慢性阻塞性肺病的確診程度(也即不能確定是否存在不完全可逆的氣流受限)，但已經出現的包括炎癥浸潤、粘液增多等慢性阻塞性肺病前期的呼吸道的損傷。

在一個具體的實施方案中，對受試者進行尿液取樣，和健康對照中的尿液蛋白水平相比較，根據患者尿液中蛋白標志物的變化情況來早期診斷患者的慢性阻塞性肺病。