[發明專利]親脂性物質的水溶液，特別是藥物物質溶液

在審

• 申請號: 201711451871.5
• 申請日: 2012-07-30
• 公開（公告）號: CN108042486A
• 公開（公告）日: 2018-05-18
• 發明（設計）人: C·魯斯徹曼;A·格普夫里奇
• 申請（專利權）人: 雷根斯堡大學
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K47/14;A61K47/10;A61K31/58;A61K31/573;A61K31/56;A61P27/02
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 傅宇昌

本發明涉及水溶液，其包含至少一種親脂性物質和作為用于所述至少一種親脂性物質的增溶劑的表面活性劑，所述表面活性劑選自聚氧乙烯脂肪醇醚及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯及其衍生物、磷脂及其衍生物以及陽離子型表面活性劑；并且涉及所述水溶液的用途，特別是在制備用于口服、腸胃外、局部或眼睛施用的藥劑中的用途。

本申請是申請日為2012年7月30日、申請號為201280040693.6、發明名稱為“親脂性物質的水溶液，特別是藥物物質溶液”的發明專利申請的分案申請。

本發明的目標是用于親脂性的、難溶于水的物質(優選地，藥物物質或診斷劑)的液體的水性制劑，其可以被局部地或全身地應用于人體或動物體上或者人體或動物體中。在此，可能的是腸胃外的、局部的和口服的應用。該體系十分特別適合于局部施用，特別是在眼睛處。

許多適合于各種不同疾病的有效治療的強有力的藥物物質由于其在水中的非常差的溶解度而常常不是治療上可使用的。該低溶解度特性可以根據歐洲藥典通過對于制備一個質量份的物質的溶液來說所需要的溶劑的質量份額來定義(歐洲藥典5.0/1.04.00.00)。在該情形下，區分出：

-難溶的

每份物質需要100至1000份的溶劑；

-非常難溶的

每份物質需要1000至10000份的溶劑；

-幾乎不溶的

每份物質需要超過10000份的溶劑。

溶液是指兩種或更多種不同物質交互交融地均勻分布。在此，區分出：

-真溶液；

-膠體溶液。

在真溶液中，所溶解的物質以分子分散的方式分布在溶劑中，即它們以離散的單分子存在。在膠體溶液的情況下，物質以直至100％的載量存在于膠體大小(即1至500nm)的顆粒(例如，膠束)中。

乳狀液不同于作為單相體系的溶液，乳狀液是兩種彼此不可混溶的液體的多相體系。

從藥物物質在水性液中的差的溶解度產生多種問題：

-在作用部位處不足的活性物質濃度；

-必需使用具有差的相容性的溶劑；

-昂貴配方的開發；

-增加的生產成本。

已知眾多的用于改善在水中的溶解度和用于給予難溶的親脂性藥學活性物質的策略。因此，存在眾多的提議用于制備以溶液或膠束體系形式的穩定的配制劑，該制備借助于合適的溶劑，例如液體聚乙二醇，或者增溶劑，即表面活性劑，其以膠體形式復合或包囊藥物物質，并因此使活性物質保持在溶液中。關于此的實例尤其存在于DE102008059201A1、US 5,474,979、EP 0945136B9、US 6,267,985、US6,309,663、US 2010/0305046A1和WO2007/065588中。

DE102008059201A1描述了具有液體聚乙二醇作為溶劑的配制劑，其活性物質(優選地，環孢菌素A)在與水性液體(優選地，淚液)相接觸的情況下，以納米結構析出。

US 5,474,979描述了具有0.05％活性物質含量的用于環孢菌素A的水包油乳狀液。作為親脂相，使用脂肪酸甘油酯，例如蓖麻油。表面活性劑用作增溶劑，例如聚山梨酯80，其是一種聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。所述水包油乳狀液優選地施用在眼睛處，并且應當在9個月內是穩定的。

在EP 0945136B9中描述了用于環孢菌素A的納米乳狀液。通過使用作為親脂相的甘油三酯和至少一種磷脂(優選地，卵磷脂)，在此獲得了一種穩定的制劑。