[發(fā)明專利]一種具有協(xié)同作用的楊梅素膠束滴眼液及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711449038.7
• 申請日: 2017-12-27
• 公開（公告）號: CN108078927A
• 公開（公告）日: 2018-05-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳祥根;莊增芳;孫鳳瑗;侯玉真;宋開超
• 申請（專利權(quán)）人: 青島科技大學(xué)
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/26;A61K31/352;A61K31/704;A61P3/10;A61P27/02
• 代理公司: 青島中天匯智知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37241
• 代理人: 郝團(tuán)代

本發(fā)明公開了一種具有協(xié)同作用的楊梅素膠束滴眼液，包括楊梅素為主藥，其特征在于還包括瑞鮑迪苷A為藥物輔料，所述楊梅素主藥和瑞鮑迪苷A藥物輔料質(zhì)量比在1:15?1:30之間，其特征在于還包括瑞鮑迪苷A(CAS登記號58543?16?1，分子式C44H70O23，分子量967.03)純度≥98％。本發(fā)明制備的楊梅素膠束滴眼液，給藥濃度可達(dá)10mg/ml，且膠束粒徑小，分布范圍均一，藥物穩(wěn)定性良好，還顯著降低了給藥刺激性、提高了角膜對藥物的吸收、降低了給藥濃度、延長了藥物作用時間、減少了給藥次數(shù)、提高了患者的順從性，同時瑞鮑迪苷A具有的抗糖尿病、抗炎等活性，使得楊梅素膠束滴眼液具有很好的協(xié)同的眼部治療糖尿病性角膜病變和角膜神經(jīng)病變的藥效，本發(fā)明的楊梅素膠束滴眼液具有很好的經(jīng)濟(jì)性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種楊梅素滴眼液，特別涉及一種具有協(xié)同作用的楊梅素膠束滴眼液及其制備方法。

背景技術(shù)

我國的糖尿病患病率近幾年快速增長，糖尿病已成為我國重大的公共衛(wèi)生問題。患者長期的高血糖狀態(tài)導(dǎo)致全身各組織器官發(fā)生病變，引起嚴(yán)重的糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，包括糖尿病性角膜病變。此外，糖尿病患者在角膜外傷或接受角膜手術(shù)時極易出現(xiàn)角膜上皮愈合延遲甚至不愈，臨床表現(xiàn)為持續(xù)性角膜上皮損失、反復(fù)性角膜上皮糜爛、淺層角膜潰瘍形成、繼發(fā)嚴(yán)重角膜感染甚至失明，治療棘手，預(yù)后差，患者的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)嚴(yán)重。目前糖尿病性角膜病變的臨床治療手段有限，因此，研究糖尿病性角膜病變新的治療靶標(biāo)和有效防治措施具有重要的臨床意義。

糖尿病性角膜神經(jīng)病變引起的角膜知覺減退為糖尿病周圍神經(jīng)病變的一部分，研究表明線粒體產(chǎn)生過多的超氧化物是導(dǎo)致糖尿病所有慢性并發(fā)癥的共同發(fā)病機(jī)制。多種研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著舉足輕重的作用，慢性高血糖誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，角膜和三叉神經(jīng)節(jié)氧化還原水平的失衡是糖尿病發(fā)生的重要病理生理學(xué)特征。本專利發(fā)明人課題組開展了糾正氧化應(yīng)激水平治療糖尿病性角膜病變的研究，取得了一定的研究成果，進(jìn)一步印證了通過著眼于氧化應(yīng)激治療糖尿病性角膜病變的有效性與可行性。

從植物中提取的多酚類化合物具有強(qiáng)抗氧化活性、抑制細(xì)菌與癌細(xì)胞生長等多種藥理學(xué)活性。現(xiàn)在廣泛研究和應(yīng)用的多酚類化合物有白藜蘆醇、姜黃素、蘆丁、楊梅素等。這些多酚類化合物面臨的普遍性問題是難溶于水、水溶液易氧化極其不穩(wěn)定、對光和熱不穩(wěn)定、生物利用度低等，嚴(yán)重制約這些多酚類化合物的臨床應(yīng)用。而這些多酚類化合物在眼科臨床的應(yīng)用受到其水溶性差、水溶液穩(wěn)定性等問題制約尤為突出，因眼科臨床用藥90％以上均為水溶性滴眼液。目前已有一些文獻(xiàn)報道對白藜蘆醇、姜黃素等多酚類化合物進(jìn)行研究，以期待解決這些多酚類化學(xué)物的水溶性、穩(wěn)定性和生物利用度等問題，如發(fā)明專利申請?zhí)朇N201510674789.3公開了一種以聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物為藥物輔料的白藜蘆醇膠束滴眼液及其制備方法、申請?zhí)朇N201610547678.0公開了一種姜黃素乳劑滴眼液及其制備方法等。而目前楊梅素卻仍未有好技術(shù)和方法解決其眼科臨床應(yīng)用。

楊梅素(Myricetin，CAS號529-44-2)是廣泛存在于天然植物中的一種多酚類化合物，具有防治心血管疾病、抗腫瘤、抗氧化等多種藥理活性，最新的研究表明，因楊梅素具有顯著的抗氧化、抗炎、清除自由基等廣泛的藥理學(xué)活性，在治療糖尿病及其并發(fā)癥方面，如糖尿病性角膜病變有著廣闊的應(yīng)用前景。但楊梅素穩(wěn)定性差，水溶性較小，導(dǎo)致其半衰期短、生物利用度低等，限制了其臨床應(yīng)用，因此，很有必要進(jìn)一步探索既安全，又經(jīng)濟(jì)又有效的眼部治療糖尿病性角膜病變和角膜神經(jīng)病變的楊梅素藥物。