[發明專利]一種拆分制備光學純S-2-萘乙胺的方法

有效

• 申請號: 201410399408.0
• 申請日: 2014-08-14
• 公開（公告）號: CN104178545A
• 公開（公告）日: 2014-12-03
• 發明（設計）人: 陳永軍
• 申請（專利權）人: 陳永軍
• 主分類號: C12P41/00
• 分類號: C12P41/00;C12P13/00;C07C209/00;C07C211/30
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及一種光學純手性胺的拆分制備方法，尤其涉及光學純S-2-萘乙胺的拆分制備方法。

背景技術

光學純的手性胺是一種非常重要的藥物中間體。目前獲得光學純的手性胺主要通過以下幾種方法：酶拆分(Indian?J.?Chem.?Sect.?B?2005,?44,?1312-1316;?J.?Org.?Chem.?1997,?62,?3488-3495)；化學拆分：用手性α-羥基苯乙酸（US6342636;?Tetrahedron:?asymmetry,?1998,?9,?2219-2212）或保護的手性甘油醇衍生物拆分（Tetrahedron:?asymmetry,?1996,?7,?1117-1122;?Tetrahedron:?asymmetry,?2002,?13,?2277-2282）；通過相應的醛經不對稱合成得到（WO2004/110976;?J.?Org.?Chem.?1992,?57,?1237-1241）。

在現有的報道中，獲得S型手性胺大多通過化學拆分或化學不對稱合成。但是這兩種方法分別存在著原料利率低及產品光學純度不高等問題。已有的研究中，也極少有利用脂肪酶實現高選擇性催化合成S胺。這些都是S型手性胺合成與應用中存在的重要問題。本發明使用特殊的手性酯作為酰基供體，成功的利用脂肪酶Novozym?435催化外消旋胺拆分制備得到S型胺，且最終產品收率好，純度高。

發明內容

本發明要解決的技術問題是如何利用脂肪酶Novozym?435高收率、高選擇性的拆分制備S-2-萘乙胺。

為了解決上述問題，本發明提供了一種光學純S-2-萘乙胺的拆分制備方法：1）在高壓釜中，以甲苯為溶劑，按摩爾比1:1.0~2.0的比例加入原料2-萘乙胺和酰基供體S-1-苯乙醇乙酸酯，最后再按原料2-萘乙胺質量分數1%-10%的比例加入脂肪酶Novozym?435和雷尼鎳，高壓釜密封進行氮氣置換后，通入氫氣至壓力0.1-1.0MPa并升溫至40-70℃反應20小時，即可將2-萘乙胺完全轉化為(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺，且產物ee值可達99%；反應結束后，將溶液進行濃縮，柱層析，得純(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺，2）將步驟1中制得的(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺溶解在10倍體積比的醇與酸液（v/v=1:1）的混合溶液中，然后加熱回流反應24小時，(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺完全水解得S-2-萘乙胺對映體鹽；3）將步驟2所得S-2-萘乙胺鹽進行堿化處理，然后通過有機溶劑萃取、干燥、濃縮即可得到光學純的S-2-萘乙胺，最終整個步驟產品收率可達90%以上，且產品純度為99%。

本發明在制備光學純S-2-萘乙胺過程中使用的消旋催化劑為雷尼鎳具有低廉易得的特點，使用S-1-苯乙醇乙酸酯作為酰基供體，成功的利用脂肪酶Novozym?435拆分制備得到S型胺，且最終產品收率好，光學純度高。

具體實施方法：

1）拆分制備(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺

1000mL的高壓釜中加入500mL甲苯作為溶劑，依次加入85.5g2-萘乙胺、90.2g?S-1-苯乙醇乙酸酯，5g脂肪酶Novozym?435和8g雷尼鎳，加入完畢后，密封高壓釜后用氮氣將釜內空氣進行置換，然后往高壓釜內通入氫氣至壓力1.0MP，開啟攪拌，并升溫至60℃進行反應；20小時后，取樣檢測，2-萘乙胺消失完全轉化為(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺，且產物ee值達99%；反應結束后，將溶液進行濃縮，然后用體積比為10:1的正已烷與乙醇混合溶劑進行柱層析，得純(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺102.3g，收率為96%。

2）酸解獲得S-2-萘乙胺鹽

將上步中制得的(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺53g加入到500ml的乙醇和濃鹽酸以體積比1:1混合的溶液中，然后加熱回流，反應24小時后，點板檢測(S)-(1-(2-萘基)乙基)乙酰胺完全水解得S-2-萘乙胺對映體鹽。

3）堿化獲得S-2-萘乙胺

往步驟2所得反應完全的溶液加入500mL的二氯甲烷，然后緩慢加入氫氧化鈉溶液，并進行攪拌，檢測溶液PH值至13，停止添加氫氧化鈉溶液，分液，上層水液再次用200mL的二氯甲烷萃取3次，將幾次萃取得到的二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得S-2-萘乙胺40.4g，收率為94.4%，HPLC檢測最終產品的ee值為99.7%。