[發(fā)明專利]SNP標(biāo)志物在預(yù)測(cè)TAM輔助內(nèi)分泌治療乳腺癌患者療效中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201711447510.3
• 申請(qǐng)日: 2017-12-27
• 公開（公告）號(hào): CN108070659B
• 公開（公告）日: 2020-05-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬飛;徐兵河;蘭波
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院
• 主分類號(hào): C12Q1/6886
• 分類號(hào): C12Q1/6886;C12N15/11
• 代理公司: 北京預(yù)立生科知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11736
• 代理人: 李紅偉

本發(fā)明公開了SNP標(biāo)志物在預(yù)測(cè)TAM輔助內(nèi)分泌治療乳腺癌患者療效中的應(yīng)用。該SNP標(biāo)志物是CYP2D6基因上的rs1080989位點(diǎn)。臨床研究結(jié)果顯示，rs1080989位點(diǎn)基因型是A/A的乳腺癌患者比rs1080989位點(diǎn)基因型是G/A或G/G的的乳腺癌患者接受TAM輔助內(nèi)分泌治療后的DFS更短，表明rs1080989位點(diǎn)基因型可以用于預(yù)測(cè)TAM輔助內(nèi)分泌治療乳腺癌患者的療效，從而為臨床醫(yī)生及時(shí)采取更具個(gè)性化的防治方案提供支持。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué)診斷領(lǐng)域，涉及一種用于評(píng)價(jià)TAM輔助內(nèi)分泌治療乳腺癌患者療效的SNP標(biāo)志物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

TAM(Tamxifen，他莫替芬)是一種選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)因子(SERM)，用于絕經(jīng)前和絕經(jīng)后乳腺癌婦女的輔助性內(nèi)分泌治療。一旦TAM和它的代謝物結(jié)合到雌激素受體(ER)上時(shí)，它們能誘導(dǎo)ER三維結(jié)構(gòu)的構(gòu)象改變，導(dǎo)致：該ER不能結(jié)合到DNA與雌激素相關(guān)的反應(yīng)元件上進(jìn)而干擾轉(zhuǎn)錄過程，抑制雌激素活性，抑制乳腺癌細(xì)胞的荷爾蒙依賴性生長(zhǎng)進(jìn)而抑制乳腺癌治療。

TAM是一種前體藥物，與ER的結(jié)合能力弱。它被人類肝臟中的酶代謝成幾個(gè)代謝產(chǎn)物。主要代謝產(chǎn)物是N-去甲他莫昔芬，通過細(xì)胞色素P450 3A4(CYP3A4)產(chǎn)生，與ER的結(jié)合能力也很弱。TAM的另外兩個(gè)代謝產(chǎn)物，4-羥基他莫昔芬(4OHtam)和4-羥基-N-去甲基他莫昔芬(endoxifen)主要通過細(xì)胞色素P450 2D6(CYP2D6)催化代謝而成。相比于TAM和N-去甲基他莫昔芬，4-羥基他莫昔芬(4OHtam)和4-羥基-N-去甲基他莫昔芬與ER的結(jié)合能力更強(qiáng)。

CYP2D6是細(xì)胞色素P450的一個(gè)重要成員，它負(fù)責(zé)藥物代謝。研究表明，TAM活性代謝物的濃度與CYP2D6基因型相關(guān)。包含了兩個(gè)無(wú)效等位基因的CYP2D6慢代謝型產(chǎn)生最低濃度的血漿活性代謝產(chǎn)物，而包含同樣等位基因的重復(fù)或多重重復(fù)的基因拷貝的CYP2D6超速代謝型具有加強(qiáng)的酶活性能夠產(chǎn)生最高濃度的血漿活性代謝產(chǎn)物。一項(xiàng)研究檢測(cè)了80例乳腺癌患者的他莫昔芬的血漿濃度，TAM處理4個(gè)月后，攜帶兩個(gè)無(wú)效等位基因的純合子和攜帶一個(gè)無(wú)效等位基因的雜合子的乳腺癌患者比攜帶兩個(gè)功能性等位基因的純合子的乳腺癌患者血漿中的他莫昔芬濃度明顯更低。

CYP2D6基因是極其多態(tài)的。在西方人群中，具有20％-25％等位基因頻率的CYP2D6*4發(fā)生是最頻繁的，它負(fù)責(zé)70-90％的經(jīng)前期綜合征。不同于高加索人，亞洲人群中rs1065852，也被稱為CYP2D6*10(c.100CT)，是最普遍的突變，中國(guó)人的突變頻率是30-50％。CYP2D6突變與TAM療效的相關(guān)性是“Goetz MP,Rae JM,Suman VJ,et al:Pharmacogenetics of tamoxifen biotransformation is associated with clinicaloutcomes of efficacy and hot flashes.J Clin Oncol 23:9312-8,2005”在三期臨床試驗(yàn)中首次報(bào)道的，他們發(fā)現(xiàn)具有CYP2D6*4基因型的患者預(yù)后差。在中國(guó)進(jìn)行的回顧性研究顯示，攜帶CYP2D6*10等位基因的乳腺癌女性患者具有更低的4-羥基-他莫昔芬的血漿濃度，其抑制了TAM的治療。另一個(gè)72例TAM治療的早期乳腺癌患者的研究顯示，具有T/T基因型的純合子突變體對(duì)于使用TAM的年輕乳腺癌患者來說是一個(gè)消極的預(yù)后因子。

幾個(gè)研究已經(jīng)檢測(cè)了使用TAM或者芳香化酶抑制劑(Als)的初始輔助性內(nèi)分泌治療，這些試驗(yàn)表明，對(duì)于荷爾蒙受體陽(yáng)性乳腺癌的絕經(jīng)后婦女的輔助性內(nèi)分泌治療來說，Als比TAM是更具有優(yōu)勢(shì)的。因此Als已經(jīng)被推薦用于絕經(jīng)后婦女的輔助性內(nèi)分泌治療中。它們不能被CYP2D6酶代謝因此不受CYP2D6的多態(tài)性影響。

基于以上研究成果，為了更好的將TAM應(yīng)用于乳腺癌患者的輔助性內(nèi)分泌治療中，鑒別出與TAM療效相關(guān)的CYP2D6的多態(tài)性是非常必要的。

發(fā)明內(nèi)容