[發(fā)明專利]甘草酸和半乳糖醛酸甘草酸的制造方法以及該制造方法中使用的中間體

有效

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• 申請日: 2017-12-27
• 公開（公告）號: CN108239127B
• 公開（公告）日: 2023-10-03
• 發(fā)明（設計）人: 小關雄太
• 申請（專利權）人: 株式會社津村
• 主分類號: C07H15/256
• 分類號: C07H15/256;C07H1/00;C07J63/00
• 代理公司: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277
• 代理人: 劉新宇;李茂家

甘草酸和半乳糖醛酸甘草酸的制造方法以及該制造方法中使用的中間體。提供能夠簡便且高收率地制造高純度的甘草酸或半乳糖醛酸甘草酸的合成方法。一種制造方法，其特征在于，將甘草次酸的3位羥基進行糖基化，接著在2’位進行選擇性的半乳糖基化或糖基化，經過脫保護，進行伯羥基的選擇性氧化。

技術領域

本發(fā)明涉及利用化學合成的甘草酸和半乳糖醛酸甘草酸(英文：galacturoglycyrrhizic acid，日文：ガラクツログリチルリチン酸)的制造方法以及該制造方法中使用的中間體。

背景技術

甘草為在中藥、甜味劑等中大量使用的生藥，作為其主要成分的甘草酸為具有肝損傷治療作用等的化合物。甘草酸在日本藥典中作為生藥甘草、配合有甘草的中藥中的定量成分，規(guī)定其含量。另外，作為標準物質，市售甘草酸(GLY)，規(guī)定利用HPLC的分析作為定量方法，通過分析技術的發(fā)展近年可知，在HPLC色譜中，迄今視為單一峰的甘草酸的峰中含有不明的化合物(化合物X)。進而，對于該化合物X進行結構解析，鑒定為半乳糖醛酸甘草酸(GGA)(非專利文獻1)。由該原委，在第17次修改日本藥典中，修改甘草中含有的甘草酸的定量方法，要求將甘草酸和半乳糖醛酸甘草酸分離后、將甘草酸含量定量。因此，進行分析時，需要高純度的甘草酸和半乳糖醛酸甘草酸的標準物質。

但是，甘草酸和半乳糖醛酸甘草酸，結構極其類似，因此由甘草將各自高純度地分離·純化是非常困難的。因此，期待分別合成甘草酸和半乳糖醛酸甘草酸的方法。但是，迄今沒有報告半乳糖醛酸甘草酸的合成方法。另外，提出了一些甘草酸、其類似物的合成方法，但是任意一種方法，工序都復雜或者收率低等而不實用(專利文獻1、非專利文獻2及3)。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：日本特開2009-114133號公報

非專利文獻

非專利文獻1：醫(yī)薬品醫(yī)療機器レギュラトリーサイエンス(Phamaceutical andMedical Device Regulatry Science)、Vol.47,No.8,600-608(2016)

非專利文獻2：Chem.Pharm.Bull.,39(9),2333-2339(1991)

非專利文獻3：廣岡素子等、藥學雜志、109(.8)、544-559(1989)

發(fā)明內容

發(fā)明要解決的問題

因此，期待提供能夠簡便且高收率地制造高純度的甘草酸或半乳糖醛酸甘草酸的合成方法。

用于解決問題的方案

本發(fā)明人等為了解決上述問題而深入研究，結果發(fā)現，將甘草次酸作為起始原料，使用環(huán)氧化物的糖基給予體，將其3位羥基進行糖基化，接著在2’位進行選擇性的半乳糖基化后，經過脫保護，在最終工序進行伯羥基的選擇性氧化，由此可以合成半乳糖醛酸甘草酸。另外發(fā)現，通過替代半乳糖基化而進行糖基化，利用同樣的制法，可以以與以往相比少的工序高收率地制造甘草酸，從而完成了本發(fā)明。

即，本發(fā)明為以下的式(3)所示的化合物，

(式中，R¹表示芐基、硝基芐基或甲氧基芐基)。

另外，本發(fā)明為以下的式(5)所示的化合物，

(式中，R¹表示芐基、硝基芐基或甲氧基芐基，R²表示乙酰基(acetyl)、丙酰基、新戊酰基或苯甲酰基，波形線表示能夠形成R或S中的任意一種構型)。