[發(fā)明專利]一種藥物組合物及其在制備治療黃病毒屬病毒感染的藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201711442237.5
• 申請日: 2017-12-25
• 公開（公告）號: CN107998400B
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張紅雨;呂博敏;全源;張青葉;黃清
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢百藥聯(lián)科科技有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/4188;A61K38/05;A61K31/69;A61K38/08;A61P31/14
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 宋靜娜;郝傳鑫

本發(fā)明公開了一種藥物組合物及其在制備治療黃病毒屬病毒感染的藥物中的應(yīng)用，所述藥物組合物包括生物素和20S蛋白酶體抑制劑，所述20S蛋白酶體抑制劑為硼酸類或環(huán)氧酮類20S蛋白酶體抑制劑。本發(fā)明通過建立感染日本乙型腦炎病毒的小鼠動物模型，對用藥治療后小鼠的存活率及腦組織病理切片進行分析，同時以健康小鼠、感染日本乙型腦炎病毒后未給藥治療的小鼠作為參比，通過數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，所述藥物組合物對黃病毒屬病毒感染有一定的治療效果。本發(fā)明還采用一種基于感染黃病毒屬病人的基因表達數(shù)據(jù)的個性化用藥方法，對以上組合藥物的有效性進行鑒定，最終結(jié)果顯示，所述藥物組合物對黃病毒屬病毒感染具有顯著的治療效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種藥物組合物及其在制備治療黃病毒屬病毒感染的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

黃病毒科(Flaviviridae)黃病毒屬(Flavivirus)為有包膜的單股正鏈RNA病毒，該類病毒通過吸血的節(jié)肢動物(蚊、蜱、白蛉等)傳播而引起感染。黃病毒屬病毒包括約70種病毒，其中大多數(shù)為人獸共患傳染病的病原體，如日本乙型腦炎病毒(Japaneseencephalitis virus，JEV)、西尼羅病毒(West Nile virus，WNV)、黃熱病毒(Yellowfevervirus，YFV)、登革病毒(Dengue virus，DENV)1-4型和寨卡病毒(Zika virus，ZIKV)等。

黃病毒屬病毒的基因為單股正鏈RNA，長約11kb，其5’端和3’端各有一段非編碼區(qū)(UTR)，5’端有一個甲基化帽子結(jié)構(gòu)，3’端則不含多聚腺苷酸(polyA)尾。該類病毒能夠編碼十種蛋白，包括病毒顆粒的結(jié)構(gòu)蛋白(C、M/prM和E)和非結(jié)構(gòu)蛋白(NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5)。成熟的黃病毒直徑40-60nm，核酸位于病毒的中心，衣殼蛋白包繞著核酸，排列成對稱的二十面體結(jié)構(gòu)，衣殼外面為病毒包膜。

黃病毒屬病毒感染可引起發(fā)燒、頭痛、關(guān)節(jié)痛、結(jié)膜炎和皮疹瘙癢等癥狀，嚴重時還會引起感染者死亡。近年來，隨著全球氣候的變化，黃病毒屬病毒的分布在全球范圍內(nèi)逐步擴大，同時，由于病毒基因某些位點的突變使其適應(yīng)新的傳播媒介，黃病毒屬病毒的感染呈現(xiàn)出進一步蔓延的趨勢。目前，缺乏針對黃病毒屬病毒的疫苗，研發(fā)抗黃病毒屬病毒感染藥物的需求日益迫切。

硼酸類20S蛋白酶體抑制劑包括硼替佐米和埃沙佐米。硼替佐米(Bortezomib)的CA登記號為179324-69-7，其化學(xué)名為N-(2-吡嗪羰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，是一種硼酸二肽，是20S蛋白酶體的高選擇性可逆抑制劑，其作用于錯誤折疊蛋白的降解；埃沙佐米的CA登記號為1072833-77-2，其化學(xué)名為B-[(1R)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁基]硼酸，是氮端加帽的二肽亮氨酸硼酸，能夠抑制胰凝乳蛋白酶20S蛋白酶體β5亞單位的活性；卡非佐米為環(huán)氧酮類20S蛋白酶體抑制劑，其CA登記號為868540-17-4，化學(xué)名為(S)-2-((S)-2-(2-(2H-1,4-惡嗪-4(3H)-基)乙酰氨基)-4-苯基丁酰胺)-4-甲基-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環(huán)氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)戊酰胺，是一種四肽基還氧骨架蛋白酶體抑制劑，主要抑制20S蛋白酶體的糜蛋白酶，臨床上將以上幾種藥物用于治療多發(fā)性骨髓瘤。生物素，又名維生素H，屬維生素B族，是維持人體自然生長發(fā)育和正常人機能健康的必需維生素；有證據(jù)表明，生物素能夠增強機體的免疫反應(yīng)和抗感染能力。目前，尚無將硼酸類或環(huán)氧酮類20S蛋白酶體抑制劑和生物素組合用于治療黃病毒屬病毒感染的先例。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處而提供一種藥物組合物，為黃病毒屬病毒感染治療的臨床用藥提供了新的選擇。

本發(fā)明的另一個目的在于提供上述藥物組合物在制備治療黃病毒屬病毒感染的藥物中的應(yīng)用，有針對性地治療黃病毒屬病毒感染。