[發明專利]一種奧司他韋手性雜質的制備方法

有效

• 申請號: 201711438908.0
• 申請日: 2017-12-27
• 公開（公告）號: CN108047077B
• 公開（公告）日: 2020-10-30
• 發明（設計）人: 胡畏;陳德寶;丁建圣;劉艷華
• 申請（專利權）人: 杭州新博思生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C233/52
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• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種式7所示的奧司他韋手性雜質的制備方法，該方法包括以下步驟：（a）化合物1在氯化銨的作用下，用疊氮化鈉從背面進攻環氧，同時構型翻轉，得到化合物2；（b）化合物2在還原劑的作用下發生Staudinger反應，在Boc酸酐作用下對還原后氨基進行保護得到化合物3；（c）化合物3在縛酸劑以及甲基磺酰氯的作用下與4位羥基形成甲磺酸酯，得到化合物4；（d）化合物4在疊氮化鈉作用下，構型翻轉，得到化合物5；（e）化合物5在還原劑作用下還原疊氮，同時加入乙酸酐保護氨基得到化合物6；（f）化合物6在脫保護劑作用下脫去Boc保護基得到化合物7。本發明提供了一種合成奧司他韋手性雜質的方法，其制備的奧司他韋手性雜質可用于奧司他韋生產中雜質的定性和定量分析，有利于提高奧司他韋的質量標準，也可用于磷酸奧司他韋的注冊申報。

技術領域

本發明涉及醫藥化工領域，具體涉及一種奧司他韋手性雜質的制備方法。

背景技術

磷酸奧司他韋（Oseltamivir phosphate），化學名為：（3R，4R，5S）-4-乙酰胺-5-胺基-3（1-丙氧乙酯）-1-環己烷-1羧酸乙酯磷酸鹽，是一種用于預防或治療流感的抗病毒藥物，由美國的吉利德科學公司研制開發，并于1999年獲FDA批準上市。磷酸奧司他韋作為世界公認有效的抗流感病毒藥物，已在全球60多個國家、地區銷售，并在主要國家地區進入流感預防用藥儲備庫。2009年H1N1流感大流行期間，其全球銷售收入超30億美元，2014年、2015年的全球銷售額也近10億美元。 磷酸奧司他韋屬于流感、禽流感爆發戰略性藥物，不同于普通感冒藥物，隨著各國對流感的逐步關注與重視，以及在疫情蔓延和市場需求的推動下，磷酸奧司他韋的市場前景十分廣闊。

磷酸奧司他韋活性成分奧司他韋具有三個手性中心，所以有7個相對的手性異構體，結構式如下：

奧司他韋的這些手性異構體與奧司他韋結構相似、性質相近，對產品質量可能產生影響。本發明設計了一種奧司他韋手性異構體雜質的制備方法，其制備的奧司他韋手性雜質可用于奧司他韋生產中雜質的定性和定量分析，能有效監控并及時采用必要的手段降低雜質含量，從而可以提高奧司他韋的質量標準，也可用于磷酸奧司他韋的注冊申報。

發明內容

在本發明的目的在于提供一種奧司他韋手性雜質的制備方法，具體采用如下技術方案：

一種奧司他韋手性雜質(化合物7)的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

（a）化合物1在醇類溶劑和氯化銨的作用下，用疊氮化鈉從背面進攻環氧，同時構型翻轉，得到化合物2；

（b）化合物2在還原劑的作用下發生Staudinger反應，利用Boc酸酐保護還原后的氨基得到化合物3；

；

（c）化合物3在縛酸劑以及甲基磺酰氯的作用下與4位羥基形成甲磺酸酯，得到化合物4；

；

（d）疊氮化鈉從背面親核取代，構型翻轉，得到化合物5；

；

（e）化合物5在還原劑作用下還原疊氮，同時加入乙酸酐保護氨基得到化合物6；

；

（f）化合物6在脫保護劑的作用下脫去Boc保護基得到化合物7；

。

其中反應步驟（a）中，所用醇類溶劑選自甲醇、乙醇或異丙醇；反應溫度為40℃～75℃。

反應步驟（b）中，所述還原劑為三苯基膦；三苯基膦與化合物2的摩爾比為1.05:1～2.0:1。