[發明專利]一種N-芐基-4-哌啶甲酸的合成方法

有效

• 申請號: 201711434637.1
• 申請日: 2017-12-26
• 公開（公告）號: CN107879969B
• 公開（公告）日: 2021-02-19
• 發明（設計）人: 李躍東;王庭見;劉學文;孫寶亮;薛智龍
• 申請（專利權）人: 山東誠匯雙達藥業有限公司
• 主分類號: C07D211/62
• 分類號: C07D211/62
• 代理公司: 濟南譽豐專利代理事務所(普通合伙企業) 37240
• 代理人: 李茜

本發明屬于醫藥化工技術領域，具體包括一種N?芐基?4?哌啶甲酸的合成方法。該工藝包括以下步驟：4?哌啶甲酸和氯芐為原料，以1,2?二氯乙烷為溶劑加熱反應，降溫后加水洗滌，有機層干燥、過濾濃縮即得N?芐基?4?哌啶甲酸。該合成方法所用溶劑1,2?二氯乙烷濃縮后收集可循環套用，對環境友好且大大降低了原料成本。

技術領域

本發明屬于醫藥化工技術領域，具體涉及一種N-芐基-4-哌啶甲酸的合成方法。

背景技術

N-芐基-4-哌啶甲酸是一種重要的醫藥和化工中間體，在醫藥和化工等行業受到廣泛關注。在醫藥領域中，N-芐基-4-哌啶甲酸是長效的阿爾茨海默病的對癥治療藥鹽酸多奈哌齊的重要中間體。鹽酸多奈哌齊是第二代膽堿酯酶抑制劑，其治療作用是可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶引起的乙酰膽酰水解而增加受體部位的乙酰膽堿含量。多奈哌齊還有其他機制，包括對肽的處置、神經遞質受體或鈣離子通道的直接作用；故適用于輕、中度阿爾茨海默型癡呆癥。N-芐基-4-哌啶甲酸化學分子式C₁₃H₁₇NO₂，分子量219.28，CAS號10315-07-8；其結構式為

。

專利WO2000059502報道以苯甲醛和4-哌啶甲酸為原料反應，NaHB(OAC)₃為還原試劑，需三次連續加料反應52小時；反應后用冰水和濃鹽酸處理等得到N-芐基-4-哌啶甲酸的粗品。本方法存在幾個問題：苯甲醛反應中容易氧化，反應中應該需要氮氣進行保護；還有NaBH(OAc)₃試劑價格昂貴而推高生產成本、反應時間過長等問題。文獻Bioorganic Medicinal Chemistry, 24(18), 4324-4338; 2016和GB2351733報道以溴芐進行反應取代，分別以乙腈和二氯甲烷為溶劑反應，水解后得到N-芐基-4-哌啶甲酸收率99%。雖然避免了反應中氧化和反應時間長問題，但是溴芐價格較貴。另外，反應后的溶劑乙腈因與水互溶難以進行回收套用；二氯甲烷雖然可以進行套用，但是因為沸點低所以溶劑回收率低。

另外，GB2351733報道以溴芐為原料，N,N-二異丙基乙胺為縛酸劑反應，得到N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯收率為85%，再水解得到N-芐基-4-哌啶甲酸；總體收率會降低。WO2008031227報道也是先得到N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯，反應后需要用乙酸乙酯和石油醚以1：3的比例過柱進行純化；水解后得到N-芐基-4-哌啶甲酸。

因此，需要研究穩定和反應時間較短的工藝、工藝中反應的溶劑可以處理后進行套用，對環境友好的N-芐基-4-哌啶甲酸的合成方法。

發明內容

為了解決上述的技術問題，本發明提供了一種N-芐基-4-哌啶甲酸的合成方法。直接以4-哌啶甲酸和價廉的氯芐為原料，1,2-二氯乙烷為溶劑，反應完畢洗滌去除鹽，所得有機層干燥濃縮即得N-芐基-4-哌啶甲酸；蒸餾回收的有機溶劑1,2-二氯乙烷可進行循環套用。本發明工藝合成方法所得N-芐基-4-哌啶甲酸收率高、對環境友好且大大降低了原料成本；選取的反應條件明顯縮短了反應時間；縮短了生產周期從而也降低了生產成本。

本發明是通過下述的技術方案來實現的：

一種N-芐基-4-哌啶甲酸的合成方法，包括以下步驟：

4-哌啶甲酸和氯芐在縛酸劑條件下在反應溶劑中60-85℃反應8-25h，原料反應完畢后進行后處理，即得N-芐基-4-哌啶甲酸甲酸。

N-芐基-4-哌啶甲酸的合成反應式如下：

。

上述的N-芐基-4-哌啶甲酸的合成方法中，所述反應溶劑為石油醚、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一種或幾種。

優選的，上述的N-芐基-4-哌啶甲酸的合成方法中，所述反應溶劑為1,2-二氯乙烷。